帕金森疾病的事件相关电位与认知
認知障礙是帕金森疾病（PD）中常見的一個非運動性癥狀。但是在個體之間的認知變化的本質特點有著很大的差異。根據雙癥侯群假說，一組患者的特點是執行功能的缺陷，這可能與額葉紋狀體功能障礙有關；其他患者主要表現為非額葉相關的認知損傷，迅速發展為帕金森疾病癡呆（PDD）。本文對事件相關電位（ERP）的研究進行了全面的回顧，通過ERP方法來證明PD中認知損傷的這種異質性特點。本綜述提供了證據，顯示PDD中出現P3b和失匹配負波的改變，但這不存在于非癡呆PD患者中，表明這些ERP成分的改變組成了PDD的電生理標記。相反，執行功能相關的ERP成分比如，NoGo-P3，N2以及錯誤（相關的）負波（Ne/ERN），在非癡呆PD患者中似乎以一種多巴胺依賴的方式減弱。因此，ERP的結果證實并得到了PD患者中認知損傷異質性的不同電生理標記。本文討論了ERP方法的局限性和開放性問題，并提供了未來ERP研究的方向和預測。本文發表在Neuroscience and Biobehavioral Reviews雜志。
1 引言
ERP潛伏期與認識加工的時間進程相關，如對刺激的評估以及適當反應的選擇和準備。ERP振幅被認為是表明神經資源被分配給這些加工過程的程度。因此，ERP潛伏期和振幅的測量可以為認知和神經功能和功能障礙提供遠超行為指標的有價值的診斷信息。
目前的工作對特發性PD的認知功能障礙和減退的ERP相關的文獻進行了概述。在下面的章節中，我們將簡要地對PD中認識損傷進行簡要回顧，并且對與一般性認知功能，特別是執行控制，相關最普遍、最重要的ERPs進行介紹。我們主要關注這四種主要的認知ERP波形：失匹配負波（MMN）、P3、N2以及錯誤相關負波（Ne/ERN）。
1.1 帕金森疾病的認知
PD是一種最常見的神經退行性疾病之一，其每年發病率在每十萬人中就有8-10人。在臨床診斷時，PD的主要特征是黑質致密部（Substantial nigra pars compacta,SNpc）的多巴胺能神經元退化，導致基底神經節中的多巴胺損耗。PD主要的運動性癥狀是運動遲緩、肌肉萎縮、僵直和姿勢不穩。然而，PD是一種多系統的神經退行性疾病。也就是說，路易體（Lewy bodies）的腦內形成始于確定的大腦解剖位點，并以可預測的大腦拓撲順序發展。在臨床前階段，病理變化集中在延髓/小腦束和嗅球/前部嗅覺神經核。在早期的癥狀階段，黑質成為病理變化的焦點，而在疾病的末期階段，與路易體相關的病理過程進入新皮層，疾病表現為所有的臨床特征。
除運動相關的癥狀外，PD的神經病理學進程的改變與特定的認知功能障礙和認知能力下降有關。在早期的臨床階段，認知功能障礙可能主要歸因于額葉-紋狀體環路中多巴胺能信號的破壞，而疾病發展到后期可能導致PD患者中多達90%人群成為PDD(帕金森疾病癡呆)。此外，PD的認知障礙模式在本質上是有著區別的，據此，研究者提出PD患者二分類假說。根據這個“雙癥侯群假說” ，一類是由非癡呆的PD患者組成，他們有輕微的認知障礙，在計劃、任務轉換、抑制、沖突處理、音位頻率、工作記憶以及基于反饋的學習測試中表現出缺陷。這種執行功能缺失的模式可能反映了額葉-紋狀體功能障礙，并已被證明可以通過多巴胺能藥物的治療得到部分改善。對比之下，PD患者的第二類被描述為非額葉認知功能（如視覺空間能力）的早期缺陷，這些缺陷可以作為快速發展為癡呆（PDD）的預測。PDD涉及廣泛的認知與精神性癥狀，這些癥狀被認為是由于大腦皮層顳葉和頂葉區域的功能障礙產生。PDD的這些認知癥狀顯然對多巴胺替代物沒有反應，但可能反而會從膽堿能治療中得到改善。
除了討論多巴胺能/膽堿能藥物治療PD癡呆癥外，重要的是要注意多巴胺能藥物治療對認知的影響是可變的——甚至在早期（非癡呆）患者中。雖然在這些患者中，多巴胺能藥物治療可以改善由運動或者相關的額葉-紋狀體環路調節的認知功能，但它可能導致“過量”，并損害基于紋狀體或者眶額葉環路的認知任務表現的損壞，這在疾病的早期并沒有多巴胺損耗，這個問題將在第4.4 節進行詳細討論。
1.2 認知ERPs
在接下來的兩段內容中，我們將介紹典型的ERPs可能作為PDD(帕金森疾病癡呆)患者認知能力下降的指標，以及執行加工過程相關的ERP，這用于檢查非癡呆患者的額葉-紋狀體功能障礙的特殊認知性后遺癥。
1.2.1 典型的認知ERPs
Sutton 等人首先提出P3b這個成分，通常也會被描述為P300，這是最為廣泛研究的ERP成分，部分原因在于這個成分具有相對較大的振幅并且能夠在實驗室環境下激活。它作為正波出現在頂葉頭皮分布，可能與來自腦室的去甲腎上腺激素能信號有關。這個ERP成分的時間范圍很廣，可以從250ms一直延伸到1000ms。P3b通常使用“oddball”范式來進行檢測，在這個范式中，（視覺、聽覺或者軀體感覺模態的）刺激將隨機呈現(圖. 1)。被試需要在心里對罕見的目標刺激（也就是oddball）的出現進行計數或者按下按鍵，因此與頻繁出現的標準刺激進行區分，在這兩種類型的刺激出現下的oddball范式，屬于目標類別的刺激引起P3b，P3b的振幅隨著目標類別的概率下降而增加。目標類別概率與P3b振幅之間的反比關系意味著P3b只有在刺激被評估為屬于頻發刺激和不頻發刺激的類別之后才會被引發。因此，P3b的峰值潛伏期通常被認為是與刺激評價的持續時間共同變化的。P3b與刺激評價時間的這種關系得到了進一步的支持，實驗結果發現當把刺激歸類為目標或者標準刺激類別變得困難的時候，P3b潛伏期就會增長。相比之下，P3b的潛伏期似乎對反應選擇要求的增加并沒有那么敏感。鑒于P3b峰值潛伏期與刺激評估的持續時間之間的聯系，P3b可用于將行為反應速度的差異分解為一個與刺激評估相關的早期成分以及與感知后加工階段的后期成分。此外，P3b的振幅被認為反映了分配給目標刺激的注意資源的數量。
如果oddball任務中加入了與任務無關的新異或者突顯的刺激(比如，三刺激oddball；圖 1)，這些偏差事件也能誘發一個正向ERP波，稱為P3a?(通常由突顯的偏差引起）或者是新異P3 (通常由新異的偏差引起）。由于P3a和新異P3通常被認為是同一ERP波形的變體，在此綜述的其余部分，我們將其統稱為P3a。P3a可以與P3b進行區分，因為P3a的峰值潛伏期更早，而且相對于P3b的峰值，它的頭皮分布位于額頂葉區域。P3a和P3b的關系還沒有完全確定，這仍然是一個存在爭議的問題。P3a通常被描述為與任務無關的事件引起的分心；然而，突顯性和新異性的加工可能構成了的大腦對意外事件的重要的警醒性（或者指向）反應。頭皮記錄的ERPs的EEG溯源建模、顱內探查、對腦損傷病灶的案例研究以及ERP/fMRT的聯合研究都一致表明，頭皮記錄的P3b的主要區域包括顳頂聯合區和顳中葉，而P3a則產生于前額皮葉。
失匹配負波是由聽覺刺激的變化引起的，MMN的振幅與這些變化的可辯別性有關。MMN通常被認為是一種前中央區的負波，潛伏期在100-250ms的范圍內。它產生于雙側顳葉，也可能有來自右側前額皮層的貢獻。MMN被認為反映了一個自動加工的過程，可以檢測輸入刺激和立即加工的刺激的感覺記憶軌跡之間的差異。
1.2.2執行控制的認知ERP相關因素
檢驗抑制性控制的一個標準任務之一是Go/NoGo任務，其中被試需要對一些刺激做出反應，并且避免對其他刺激做出反應（圖1）。在Go/NoGo 任務中，NoGo試次中測量到的ERPs包括一個負向波（NoGo-N2）以及后續的正向波（NoGo-P3）。這兩種ERP波形都顯示在頭皮額葉-中央區。
很多研究者將NoGo-P3和抑制性的神經過程聯系起來。然而，NoGo-P3可能只是反映了一個分離的抑制-檢測過程。因此，NoGo-P3與抑制控制的有效性和抑制過程的評估有關。NoGo-P3產生的潛在網絡顯示存在廣泛的源，包括內側前額葉和前中央區以及與前輔助運動區(SMA)、顳頂區、腦島以及部分基底節。
與錯誤率較低的被試相比，錯誤率較高（誤報）的被試的NoGo-N2振幅要更小，潛伏期更早，支持了NoGo-N2與抑制性加工相關的觀點。Nieuwenhuis等人(2003)以及Donkers （2004）等人對NoGo-N2反映抑制性加工過程的觀點提出質疑，他們認為NoGo-N2反映的是反應沖突，而不是抑制性控制。這種“反應沖突”的觀點與以下事實一致：競爭性反應傾向的同步激活——因為它發生在沖突（或干擾）任務中（比如 Eriksen ?anker 任務，圖 1) ——與增強的額-中央區（沖突-）N2 振幅有關。因此，NoGo-N2 以及干擾任務中產生的沖突-N2都被認為是執行控制過程對反應沖突的解決。EEG溯源建模以及 ERP/fMRI結合技術的研究都表明NoGo-N2以及沖突-N2反映了內側和外側前額葉皮質的活動。中間的腦源似乎定位在中部扣帶皮層，而外側腦源則定位于右側和左下前額皮層。值得注意的是，現有的數據還不足以將NoGo-N2、沖突-N2以及NoGo-P3的ERP測量與特定的執行功能聯系起來。
在各種選擇-反應任務中，錯誤的反應通常會跟著出現一個額-頂分布的負波，這被認為是“錯誤負波”或者是“錯誤相關負波” 這個成分大約在明顯的錯誤反應發生時開始，并在50–100ms后達到頂峰。因此，Ne/ERN被認為是監測錯誤的一個相關因素，并且有一些模型試圖去解釋它的功能意義。具體而言，Ne/ERN的強化學習模型將Ne/ERN視作一種與處理錯誤預測相關的神經活動，由中腦的多巴胺神經元傳遞給前額皮質。因此，Ne/ERN被認為是在后內側前額葉皮層(主要是前中部扣帶皮層）中產生的。
圖1 事件相關電位記錄的標準范例。
在這里描述的雙刺激oddball任務中，參與者必須對嵌入在一系列頻繁的標準刺激(小圓圈)中的罕見目標刺激(大圓圈)做出反應。在三刺激oddball任務中，罕見的新奇或復雜刺激(異常形狀)被添加到oddball系列中。Go-NoGo任務要求參與者對go試次(如綠色圓圈)做出反應，而對nogo試次(如紅色圓圈)不予反應。在flanker任務中，被試要對一個目標刺激作出反應，該刺激有一致或不一致的干擾刺激。
1.3 本綜述
接下來，我們全面回顧關于PD中認知功能失調的ERP相關的研究。要納入本綜述，要求研究報告至少兩個PD患者的ERP記錄（即不考慮單被試研究）。少量研究是在我們更新了文獻綜述后（即在審查和修改過程中的）進行發表的，這些研究沒有包括在以下的系統性概述中。從文中可以看出，在過去的30年中，PD的認知ERP研究有兩條研究主線。一方面，以臨床為導向的研究主要集中在記錄簡單辨別任務中引起的經典ERP成分。具體而言，關于P3b是否可以作為PD的電生理生物標志物這個議題存在著長期的爭論。再次，我們對PD研究中關于P3b進行了定量論述，揭示了P3b的潛伏期的延長與PD的癡呆癥狀相關，而不是PD本身。另一方面，理論驅動的研究已經調查了更多種類的ERP成分來作為PD認知障礙的潛在電生理標記的選擇。最值得注意的是，這些研究在執行控制領域中使用不同任務來確定PD相關的認知改變的神經基礎。該領域的ERP研究揭示了PD中注意導向(P3a)、沖突加工 (N2)，以及表現監控 (Ne/ERN) 等方面特別令人感興趣的見解。總之，基于以往的證據回顧，我們可以建立以臨床為導向的經典認知ERP研究以及以實驗為導向的“執行ERP”作為補充，揭示PD的認知缺陷產生的神經機制多層面本質。
2、P3b：注意資源的分配和刺激評價持續時間
PD患者中，最常研究的認知ERP是P3b。P3b的峰值潛伏期被認為是一個有效的工具來量化與PD相關的認知損傷（尤其是認知遲鈍）。P3b的潛伏期可以在沒有任何明顯反應的情況下進行量化（例如，通過指示被試在心里默數目標刺激）。因此，對比反應時間，P3b的潛伏期可能是一個很好的測量指標來衡量PD患者的認知加工效率，它不會受到患者運動障礙的干擾，甚至可以在有嚴重癥狀患者中測量。在此前提下，多個研究團隊記錄了oddball實驗中PD的P3b成分，來研究患者在對刺激評估速度上與正常被試是否有所不同（P3b潛伏期）；或者在注意力分配方面是否不同（P3b振幅）。與P3b測量相關的進一步問題是，這個成分是否可以幫助區分癡呆PD和非癡呆PD患者，以及P3b評估是否可以幫助區分特發性PD和其他類型的PD患者。對于這些問題，目前的研究可以回答多少呢？表1 使用oddball范式測量PD病人的P3b測量研究綜述
我們確定了65項研究的PD病人的P3b數據 (表 1)。所有這些研究都采用了oddball范式，并比較了患者組和年齡匹配的健康對照組的至少一項P3b測量值（潛伏期或者振幅）。在54項研究中量化并比較了P3b的振幅，PD患者的振幅值在十個 (19%)中降低，在五個(9%)中增加，在39個(72%)中與健康對照組記錄的波形沒有區別，這種情況最好的解釋可能是由于偶然變化。另一方面，在39個(53%)樣本中，P3b潛伏期顯著延長，只有一項研究報告PD患者的P3b潛伏期比對照組短。然而這樣一個大比例的顯著性結果肯定不能歸因于誤差，這個結果也突出了PD中P3b延長的這個模式并不一定可靠。從基礎上來說，有兩種解釋可以說明這個觀察結果：要么PD患者和健康控制組之間的組間差異幅值不夠大，要么組別差異受到一個調節因素的影響很大。如果是前者的話，包含大樣本的研究應該更有可能發現顯著的P3b潛伏期差異。然而，一項大樣本研究（按照N的中位數來劃分；被試的中位數：N = 38）并沒有產生比小樣本研究中觀察的研究結果更顯著（大樣本 N: 58%，小樣本 N: 49%， x2(1, n = 73) = 0.69, p = 0.41）。為了證明是否是第二種解釋，我們測試了在PD患者中發現顯著延長的P3b潛伏期的可能性是否取決于一些樣本特征（藥物治療狀態[使用vs.不使用多巴胺替代治療法 vs. 非選擇樣本]、年齡、病程、Hoehn & Yahr 分期[HY]，癡呆狀態[診斷為癡呆vs.未診斷為癡呆 vs. 未選擇樣本])，或者oddball范式中的任務設置（雙刺激vs.三刺激、刺激模態、目標概率，反應模式）。為此，通過中位數分割將連續測量值轉化為二分變量(中位數HY: 2.33; 中位數年齡: 64.1歲; 中位數病程: 5.4 年; 中位數目標概率: 0.20). 在圖2中，發現顯著P3b延長的可能性并不會受到這些因素的影響，除了PD樣本中是否有癡呆診斷以及HY分期以外。當納入到logistic回歸模型時，只有癡呆狀態是P3b潛伏期延長的一個顯著預測因素，而不是HY分期。如果將癡呆的患者排除在外，在50項研究中僅有19項(38%)結果存在顯著的P3b潛伏期的差異。然而，在14項非選擇樣本的研究中，有10項研究和8項只包含癡呆PD患者的研究樣本都表明，與健康對照組相比，這些患者的P3b潛伏期都有明顯增加。雖然P3b潛伏期看起來是PD癡呆 (PDD)的一個敏感性指標，但這里累計和回顧的數據并不支持先前提出的關于PD患者P3b延長的調節因素假說。比如， P3b潛伏期延長取決于疾病的嚴重程度，非癡呆PD患者的P3b僅在需要外顯反應的時候才會延長。然而，即使我們將癡呆患者從分析中去除，顯著P3b延長的可能性也不會受到 HY 分期或者反應模式的影響(事實上，當研究不要求被試產生明顯的反應時，更可能會產生顯著的組間差異)。總的來說，有可靠的研究結果表明：癡呆患者的P3b潛伏期延長，而非癡呆的PD患者并不會，這表明PDD患者的刺激評估速度下降，而PD患者沒有。
圖2 PD患者P3b潛伏期延長的預測因素。圖中描述了報告PD患者P3b潛伏期顯著延長(與健康對照組相比)的研究比例作為樣本和任務特征的函數。p值是獨立性卡方檢驗的結果。
2.1 PD中的P3b以及認知改變的特殊性
在確定了P3b潛伏期對于PD癡呆的敏感性后，發現P3b潛伏期與PD患者認知能力的整體測量之間的聯系也不會覺得奇怪了。整體認知損傷的程度與P3b潛伏期相聯系，許多研究顯示了P3b潛伏期和神經心理測量的關系，如一般智力、加工速度、以及最常見的MMSE總分。一些研究還評估了P3b潛伏期與認知功能之間的關系，這可能表明了額葉-紋狀體的特殊轉變。具體來說，P3b潛伏期似乎與典型的執行功能有聯系，例如定勢-轉移、連線-測試、語言流利以及計劃，甚至在非癡呆患者中也是如此。然而，到目前為止，還不清楚PD的P3b潛伏期和執行功能之間的關聯是否是特定的，因為以前的研究沒有控制執行功能與總體認知能力測試的共同變異。未來的研究需要更大的樣本量和神經心理學測試來確定P3b潛伏期是否與PD認知功能的明顯不同或普遍改變有關。沿著類似的思路，需要更多的數據來支持P3b潛伏期延長可以作為診斷工具來區分PD或PDD(帕金森疾病癡呆)以及其他類型的癡呆或帕金森綜合征。P3b潛伏期的延長在其他研究也有所發現，比如在多系統萎縮(MSA），皮質基底層變性(CBD), 進行性核上麻痹(PSP), 路易體癡呆 (DLB）以及阿爾茲海默癥 (AD）。只有少數研究記錄了超過一組患者的P3b，這能夠用來診斷組間的比較。總的來說，P3b潛伏期的延長雖然與不同類型的癡呆認知能力下降的進展有關，但在AD和PDD患者之間似乎沒有區別。然而，由Kurita et al. (2010)做出的更多研究表明，P3b潛伏期的延長實際上在PDD患者中比AD患者更加明顯，尤其是在那些患有幻視的PDD患者中。一項涉及不同帕金森綜合征的非癡呆患者的進一步研究表明，P3b潛伏期只在CBD(皮質基底層變性)中有延長，而在非癡呆或者PSP(進行性核上麻痹)患者中不延長，而P3b振幅在PSP患者中選擇性下降。然而，關于P3b潛伏期的差異在類似的研究中沒有重復出來，P3b振幅在非癡呆患者中比PSP患者似乎得到了更多的重復性。然而，很明顯這需要更大量的足夠的樣本量的比較研究來確定P3b振幅測量對于區分PD和PSP的有效性。在Antal et al. (2000)的研究中，PD患者的P3b 潛伏期大大地延長了，但是在患有原發性震顫(ET)患者中卻沒有。然而，Balaban et al. (2012) 的工作卻表明，ET(原發性震顫)患者的P3b潛伏期也明顯延長。此外，與先天性PD患者相比，青少年PD的P3b潛伏期似乎更短，而先天性PD患者和血管性PD患者的P3b潛伏期延長程度相似。然而，Oishi et al. (1996)等人的研究表明，先天性PD的P3b潛伏期因左旋多巴的使用而減少，但在血管性PD中卻沒有發現。后者的研究發現證明了P3b測量的另一個潛在應用領域：研究藥物對PD認知功能的影響。
2.2 PD中的P3b和多巴胺能藥物治療
比較PD患者在用藥和停藥時的P3b測量已經做了一定的研究：?(a) 提高對多巴胺能參與PD相關的認知缺陷的理解以及 (b) 作為人類模型來研究多巴胺能對P3b產生的作用。在大多數關于左旋多巴效應的研究中，從未用藥的PD患者或者經歷藥物洗脫期（12小時-14天）的患者做oddball任務，然后再開始用藥治療。我們發現有9項研究使用了這種研究設計，其中5項研究表明，服用左旋多巴后，P3b潛伏期減短。然而，在Chia et al. (1995), Kobayashi et al. (2004),以及 Mathis et al. (2014) 的研究中，P3b潛伏期并沒有因為左旋多巴而顯著下降，甚至在Prasher and Findley (1991)的研究中產生了增加的結果。雖然這些研究的結果大多表明PD相關的P3b潛伏期延長由于左旋多巴的治療而標準化（變得和普通人一致），但是這一發現遠未得到可靠的證實。首先，沒有研究采用安慰劑控制組的設計，或者采用用藥和不用藥治療的平衡設計來控制位置順序效應。因此，藥物效應總是和學習、疲勞或者習慣的潛在效應混淆在一起。在最近的一項控制了這些因素的研究中沒有發現P3b潛伏期與PD患者的多巴胺能狀態有關。再者，需要指出的是，在報告左旋多巴相關的P3b潛伏期下降的研究中 (平均 N = 14.8) 樣本量要比沒有報告這種效應的研究 (平均 N = 23.5)要小的多，因此，這對左旋多巴效應的可靠性提出了挑戰。關于P3b振幅，至今還沒有更多的研究報告與左旋多巴治療PD相關的差異。僅有少數關于多巴胺興奮劑效應對于P3b潛伏期影響的PD研究。雖然P3b的幅值和潛伏期都沒有被溴麥角環肽（bromocriptine）用藥后所改變，但是阿樸嗎啡似乎可以增加P3b的潛伏期并降低了其振幅。值得注意的是，在后面的研究中，ERP結果受到了負面影響，同時觀察到了用藥后的運動的巨大改善，表明P3b可能是作為多巴胺興奮劑的認知副作用的一個客觀指標。此外，在一個控制得更好的實驗設計中，驚訝地發現在肽類激素膽囊收縮素的影響下，PD患者的P3b潛伏期得到了延長，這被認為是增加了基底節的多巴胺能的放電。針對非多巴胺能機制的藥物研究發現，在服用谷氨酸拮抗劑三環癸胺之后，P3b潛伏期縮短，然而，P3b測量似乎不受去甲腎上腺素能激動劑萘唑啉的影響。最近的研究還集中在丘腦下核(STN)的深部腦刺激(DBS) 對PD患者頭皮記錄的P3b振幅的影響。在這些研究中，P3b的潛伏期和振幅不受STN的DBS影響。總之，多巴胺藥物和STN DBS對PD患者的P3b測量缺乏一致的結果，這表明P3b所反映的認知機制可能在很大程度上不依賴于多巴胺能通路的完整性。特別是，PD相關的P3b潛伏期延長不能輕易歸因于黑質-紋狀體多巴胺的耗竭，這一結論得到了上述證據的支持，即P3b潛伏期的改變主要在PDD(帕金森疾病癡呆)患者中發現，而這些患者的神經退行性改變的跡象涉及到新皮質的廣泛區域。
2.3 PD中的P3b：結論和未來方向
在過去的十幾年里，對PD的認知ERPs研究主要是關于對潛在的P3b改變和其功能意義的關注。來自大量獨立研究的結果可以總結為P3b潛伏期的延長對PD癡呆癥狀的發生很敏感，而P3b潛伏期在非癡呆患者中一般不會有延長(圖 3,左側)。 P3b潛伏期的延長不容易通過多巴胺代替療法或者DBS來進行逆轉，而且它與執行功能缺陷沒有特別的關系，這些執行功能的缺陷主要是PD患者的額-紋狀體功能障礙。與普遍的關于P3b潛伏期作為刺激評價時間的測量方式的解釋相一致，P3b潛伏期的延長可能是PDD中出現的關于總體（global）認知下降的敏感的生物標記。然而，P3b潛伏期延長并不是PDD特有的特征，因為它也可以在其他的癡呆性疾病中觀察到，包括阿爾茲海默癥以及非典型帕金森病。未來關于PD的P3b潛伏期的延長的研究應該探討這個效應的調節因素，也就是分清在哪些條件下PD的P3b潛伏期會延長。解決這個問題的研究可能需要對刺激評估的需求進行操作。比如說，刺激評估時間（反映在P3b潛伏期中）通常較短；然而這種因可預知性而縮短的潛伏期并不會發生在PD患者中。同樣，與PD相關的P3b潛伏期的延長已被證明取決于任務相關刺激維度的選擇（PD患者的運動辨別時間延長而顏色辨別時間正常），從而取決于視覺系統內所采用的處理通路。與它的潛伏期相比，P3b的振幅在PD患者中通常沒有改變，甚至在患有癡呆的PD患者中也是如此。雖然表明PD患者在oddball范式中為相關目標刺激分配加工資源似乎沒有困難，但這一發現并不令人感到驚訝。在沒有任何沖突信息的情況下，對清晰的可識別的目標刺激的檢測肯定不能給PD或者PDD(帕金森疾病癡呆)患者可能受損的認知加工增加負擔，因此也就不是一種理想的任務。未來，針對PD相關認知缺陷的P3b研究可能更有前景。最近的一項由 Verleger et al. (2013) 報告的研究提到，他們不僅用傳統的方式（即刺激同步）在flanker范式中測量了P3b，而且還與被試的反應進行了時間鎖定。在健康對照組中，刺激和反應鎖定的P3b振幅是沒有區別，這表明相關的刺激-反應聯系（可能是由基底節支持）基本是上完整的。然而，在PD患者中，反應鎖定的振幅比刺激鎖定的電位要小，作者將PD患者的反應鎖定的P3b減弱歸因于黑質-紋狀體多巴胺的衰竭。在另一項研究中(Münte et al., 2015) ，P3b在雙任務范式中進行記錄，用以測試PD可能與注意加工能力下降相關的假說。PD患者和健康對照組在完成一項主要任務的同時，還要完成一項對被試的處理能力要求較高（隨機數字生成；被試需要按照隨機順序按鍵）或者較低（有序數字生成；被試需要按照規定順序按鍵）的經典雙刺激oddball任務。在健康對照組中，在高要求和低要求任務下，oddball任務中的低概率刺激引發的P3b波形具有類似的振幅。然而，在PD患者中，P3b的振幅在要求較高的主要任務中選擇性地下降，這表明PD相關的注意評估資源的限制。從這兩個研究中所獲得的數據可以表明，P3b的振幅確實可以提供與PD相關的神經和認知功能障礙的有趣見解。基于P3b的PD研究成功的一個前提是使得實驗設計和數據分析更加適合PD相關的神經和認知改變的具體假設。
圖3 對本綜述的主要結果的可視化。左側：罕見目標刺激誘發的P3b潛伏期在PD癡呆中延長，但在非癡呆PD中沒有。右側：執行功能的ERP標記（包括錯誤相關負波）在非癡呆PD中發生改變。與健康對照組相比，PD患者的錯誤反應引起的ERN波幅減弱。
3、P3a, 失匹配負波,和重定向負波：新異處理和偏差檢測
PD患者可能在轉移注意力和適應環境中的新異性刺激具有一定的困難。因此，調查研究與PD患者的注意力過程相關的ERP反應可能有利于理解與該疾病相關的一些認知變化。在這種情況下，以前的研究側重于評價P3a波形在三刺激oddball任務（圖1）以及分心范式（見下文）中的表現。具體而言，在關于PD患者的許多研究中對P3a的結果進行了分析 (表 2)。新出現的結果與原結果相當不一致。雖然只有兩個研究報告了PD 中P3a潛伏期的延長，但值得注意的是，這些研究都沒有報告PD相關的P3b對目標oddball刺激的反應延長，表明了PD的P3a與P3b潛伏期之間存在潛在分離。P3a潛伏期在PDD(帕金森疾病癡呆)患者和非癡呆的PD患者之間似乎沒有差異，這一觀察進一步支持了這種分離。有些研究發現PD中的P3a振幅減弱，而另一些研究卻沒有。這些差異很難用任務特點的不同來解釋，比如說，Tachibana 等人和Toda 等人的研究（沒有振幅降低）以及Li等人和Wang等人的研究（振幅明顯降低）使用了同樣的實驗程序。這似乎更可能是因為與PD相關的P3a振幅減弱構成了一個中等規模的效應，使得有時無法達到顯著性，因為統計效力的不足。在一些臨床人群中，oddball任務中P3a振幅的增加可解釋為存在較強的注意力分散。此外，在三刺激oddball任務中出現的較小的P3a振幅與要求較高的任務中的更高效的表現有關。在這種背景下，PD相關的P3a振幅在三刺激oddball任務中的減弱也表明了PD患者對分心物的抵抗力增強。另外，減弱的P3a振幅可能反映了PD相關的對于環境中重要改變的注意力指向方面的損傷。 Schomaker et al. (2014) 的一項研究說明了對新刺激的定向反應的功能性意義。在這項研究中，患者和對照組需要記住以標準字體或者多種新型字體之一呈現的單詞。健康對照組顯示出典型的雷斯多夫效應(即對用新穎字體書寫的單詞有更好的記憶; von Restorff, 1933)。與之相反，PD患者并沒有因為是新字體而記得更好。同樣地，P3a振幅在對照組中對新字體的單詞反應增強，但在PD患者中沒有，這表明患者在分配注意力資源到新的特征上有困難。P3a振幅對習慣的敏感性進一步說明了注意定向的適應性。作為定向反應的皮質相關因素，P3a振幅隨著刺激重復次數的增加而下降。這種習慣性反應在PD患者中完全缺失了，從而反映了在背外側前額葉皮層病變的患者中觀察到的模式。在這種情況下，值得注意的是，與PD相關的P3振幅衰減與威斯康辛卡片分類測試（Wisconsin Card Sorting Test）中的堅持行為有關，這是一個成熟的認知靈活性心理學測試。該測試中的毅力傾向通常被認為是PD患者以及前額葉皮層病變患者執行功能障礙的一個標志。總之，PD患者的P3a振幅衰減可能是PD相關行為缺陷的電生理相關因素，即迅速且有效地調整新環境需求，這種執行功能是由額葉-紋狀體環路的完整性所支持的。Solís-Vivanco et al. (2015) 報告了另一個新的研究發現，強調了PD中P3a的功能性相關。他們發現55名PD患者的P3a振幅衰減程度與病程有著線性相關，即使控制了年齡和NMSE評分。這一發現表明，P3a振幅可以作為疾病進程的可靠的生物標志物。沿著類似的思路，已經發現了P3a振幅衰減與PD患者的情感缺失和運動無能有關。進一步的研究發現，PD中的P3a振幅衰減以及這種ERP測量與臨床或者認知變量之間的關系對于建立P3a測量方式來理解PD神經和認知后遺癥是必要的。然而， P3a振幅測量用于鑒別診斷的效用似乎有效。在Wang et al. (2000)的研究中，PD的P3a降低，但是CBD患者中沒有。而Pirtosˇek et al. (2001)的研究則觀察到了相反的結果。然而，有趣的是，另有研究發現PDD患者和AD患者之間的P3a潛伏期，而不是P3a的振幅或者是P3b的指標有明顯的差異。在分心范式中記錄的P3a研究中，它通常被失匹配負波(MMN)所代替，這是一個相對來說自動地偏差檢測指標。在分心范式中，要求被試注意刺激的一個維度（比如音調持續時間），同時呈現刺激的另一個與任務無關的維度的意外改變（比如音調）。與任務無關的刺激維度的突然改變（例如，在一系列高概率的低音調中，突然出現低概率的高音調）會引起MMN。另外，當要求被試忽視oddball序列的時候，在新異刺激出現時的反應同樣會引發MMN。此外，在分心范式中，MMN與P3a之后出現定向負波（RON），它與注意力重定向到分心后形成的任務有關。總的來說，對PD的MMN研究并沒有指出與疾病相關的偏差檢測的前注意機制的明顯缺陷(表 2)。盡管在一項研究中，非癡呆PD患者對偏差聲音的反應的MMN振幅有所減弱，但是在其他的六項研究中卻沒有發現這種差異。然而，在 Br?nnick et al. (2010)的研究中，PDD(帕金森疾病癡呆)患者的MMN振幅明顯減弱，令人驚訝的是，PDD患者的MMN減弱程度比AD或者DLB（路易體癡呆）患者更明顯。因此，MMN振幅減弱可能與PDD的P3a潛伏期延長的敏感性相同。關于RON，到目前為止只報告了有限的數據。當PD患者服用多巴胺能藥物時，沒有觀察到RON振幅的差異。然而，在未用藥的患者中，RON的振幅與用藥的患者以及健康控制組相比都有著顯著降低。因此，RON振幅可能容易受到多巴胺能的影響。未來的研究可以對PD患者使用分心范式，以進一步研究MMN和RON分別對PDD和多巴胺活動變化的不同敏感程度。
3.1 PD中的P3a, MMN和 RON: 總結和未來方向
對比PDD中P3a潛伏期延長的良好證據，現有的MMN數據就沒有那么明確了，但結果表明MMN振幅在PDD中可能以病理學上的特定方式減弱。從干擾范式中所獲得的RON可能提供了PD中黑質-紋狀體多巴胺耗竭的狀態標志。總的來說，PD的P3a振幅結論是模棱兩可的，而且PD患者和對照組之間的差異似乎不是很大。對研究PD波形感興趣的研究人員應該專注于系統性地推導出的研究問題，針對回答這些問題來調整研究范式。研究應該在大樣本中進行，以獲得對效應大小的可靠估計。一項研究(Solís-Vivanco et al., 2015) 報告了PD中P3a振幅減弱和疾病持續時間之間的關聯。未來研究需要采用縱向研究的設計來檢查P3a振幅作為PD疾病進程的生物性標志的有效性。表2 帕金森病患者新穎性加工和異常檢測研究綜述。
4 NoGo-P3, N2,以及錯誤相關負波：執行控制
Go/NoGo任務 (圖. 1) 是檢查PD執行控制的標準任務之一。在Go/NoGo任務中測得的ERPs包括更明顯的刺激同步負波(NoGo-N2) 以及隨后的正波(NoGo-P3)，在NoGo任務與Go任務相比，頭皮地形處于額葉-中央區。在沖突（或干擾）任務中(如Eriksen flanker任務, 圖. 1)，也觀察到前額葉-中央區分布的刺激同步（沖突-）N2波形。因此，在干擾任務中引起的NoGo-N2和N2都被認為是執行控制過程中對反應沖突的解決。在各種選擇-反應任務中，不正確的反應通常伴隨著明顯的Ne/ERN，即額葉-中央區分布、與反應同步的負波。Ne/ERN提供了一個神經網絡完整性的神經生理學指標用于性能監控。
4.1 NoGo ERPs: 反應沖突和抑制
正如所見，評估PD患者在Go/NoGo 任務中的ERPs的研究 (Pires et al., 2014; see Fig. 1) 報告的統計比較方面有很大的不同(表 3)。一些研究報告了ERP振幅和潛伏期的組間主效應 (即不考慮Go-ERPs和NoGo-ERPs之間的潛在差異), 而其他研究報告了特定實驗的效應(比如 Go-P3, NoGo-P3)。此外，一些研究還提到了用NoGo-ERPs的振幅和潛伏期減去響應的Go-ERPs得到的差異電位（NoGo– Go）。不同研究之間的異質性阻礙了研究之間的比較和結論；更多的標準將會增加研究之間的可比性。表3 PD病人中的GO-NOGO的N2、P3研究
在Go/NoGo任務中 (圖. 1)，被試被要求對一些刺激物做出反應(‘Go’-試次) 并避免對其他刺激物做出反應 (‘NoGo’試次)。由于“Go”試次的比例通常會很大，被試會形成占優的反應傾向，這對NoGo-試次的反應克制的執行過程提出了很高的要求。正如表 3所示，PD患者中的NoGo-P3振幅有所減弱。注意Beste et al. (2009a), Bokura et al. (2005), 以及Pulvermüller et al. (1996) 研究報告的是服用多巴胺類藥物的帕金森患者，而Beste et al. (2010) 研究報告的結果是停用多巴胺類藥物的帕金森患者。在Beste et al. (2009a, 2010)的研究中，對照組和PD患者之間的P3潛伏期沒有明顯的差異。在Beste et al. (2009a)的研究中PD患者的NoGo-P3潛伏期減去Go-P3潛伏期的差異有所增強；然而，這種效應受限于Go/NoGo任務的版本，該任務涉及刺激和反應之間的語義不一致 (比如, ‘STOP’表示 Go-試次以及‘PRESS’表示NoGo-試次), 因此對執行控制的要求特別高。此外，Bokura et al. (2005) 發現PD患者中的NoGo-P3潛伏期延長，而Go-P3的潛伏期與對照組沒有差異。對PD患者采用的Go/NoGo任務的兩項ERP研究顯示，PD患者的N2振幅普遍增強（也就是更多負值）。這些研究在準確的N2振幅效應上有所不同：雖然Beste et al. (2009a) 發現了PD中NoGo-N2振幅的增加，但是Beste et al. (2010)后來的研究報告PD患者的NoGo-減去-Go N2振幅差異沒有發生改變。然而，另一個研究報告了PD患者中的NoGo-減去-Go N2 振幅差異變小。只有一項研究發現了PD患者的N2潛伏期普遍延長，而NoGo-減去-Go N2 的潛伏期差異在PD 中似乎沒有改變。總而言之，現有的評估Go/NoGo任務中ERPs的研究都得到了相當不一致的結果，唯一的例外就是有4個研究報告了PD患者中NoGo-P3振幅的減弱。僅有的沒有報告PD患者中NoGo-P3振幅減弱的研究是針對停用多巴胺藥物的PD患者。然而，由于研究設計和ERP測量的異質性，這些數據的合理整合遭到了阻礙。
4.2 N2: 沖突處理
沖突處理的ERP指標通常在干擾任務中得到檢驗，自動化地處理干擾了任務相關反應的選擇。一個著名的例子就是Stroop任務 (Stroop, 1935)。在任務中，一個有顏色的單詞的特性可以干擾被試說出該詞的顏色的能力。然而，在PD中沒有沖突處理的ERP研究是基于Stroop任務的。表 4 提供了現有的ERP研究的細節，檢驗了使用其他干擾任務的沖突處理。表4 PD病人中的干擾任務中的N2、P3研究綜述
4.2.1 Simon任務
西蒙效應指的是，當任務無關的刺激位置與反應位置相對應時，對非空間刺激特征（如形狀、顏色等）的空間設置反應會更快。比如，當藍色刺激出現時，要求被試用左手按鍵，當紅色刺激出現時，要求被試用右手按鍵。當刺激出現在正確反應手的對側位置時，反應通常會比較慢，而且會產生更多的錯誤。迄今為止，只有一項研究使用西蒙任務檢查了PD患者的N2振幅，報告了PD患者的N2振幅會下降。
4.2.2 Flanker任務
在?anker任務中，一個中心目標刺激 (比如‘>’) 作為任務相關刺激，周圍是一致的(‘> > > > >’) 或者不一致的 (‘< < > < <’) 任務不相關的干擾刺激，典型的結果是任務不相關的干擾因素會自動處理從而干擾任務相關的反應的選擇。在flanker任務的不一致試次中可以觀察到顯著的額葉-中央區的N2波形。額葉-中央區的N2波形不僅對一致性敏感，也會受到連續試次的一致順序的調制：在不一致試次序列中，與下一個試次是一致時引發的N2相比，下一個試次是不一致時N2振幅會減弱。N2振幅的這種情景調節歸因于對環境沖突的出現或者消失的適應，即沖突適應效應。對表 4 的審查發現，在flanker任務中長期用藥的PD患者的N2振幅沒有變化。同樣的，在長期用藥的PD患者中，一致性對N2振幅的影響是正常的，在不一致對比一致的試次下，引發了更大的N2振幅。然而，一項研究發現在無癥狀（因此未用藥）的Parkin或者PINK1 突變攜帶者中，對于不一致試次的N2振幅減弱，這類病人被認為是臨床前的PD患者。與此類似，未用藥的PD患者中發現N2一致效應會減弱。在開始使用多巴胺能藥物治療后，N2一致效應不再與控制組有差異，可能表明多巴胺能治療可以糾正無用藥PD患者的N2一致效應的改變。因此，多巴胺能藥物治療在PD中N2一致效應的作用在未來的研究中可以加以闡明。特別是，治療的效果應該與學習效應區分開來；這兩個因素（應該）在Willemssen et al. (2011) 的研究中混淆了，在最初的測試中患者沒有被用藥，而在之后的測試中總是有用藥。當在flanker任務中，其他ERP測量(N2 潛伏期、P3 振幅和潛伏期）在PD中都沒有發生改變。總的來說，這些證據表明在藥物治療的PD患者中，沖突處理的電生理相關因素沒有被改變。然而，N2振幅的一致效應是否為PD患者的黑質-紋狀體多巴胺耗竭提供了生物標志物，并被多巴胺能藥物所抵消，這一點還有待進一步研究。Flanker任務中N2振幅的情景調節在用藥的PD患者中是減弱的。具體來說，對照組被試表現初典型的一致性順序效應，即在不一致的試次中，當前面的試次是一致的，與前面的試次是不一致的相比，N2振幅大幅增強。相反，在PD患者中，N2振幅沒有受到一致順序的不同所影響。這一發現可能表明，PD患者的沖突適應受到干擾；然而，一致順序效應的功能意義還有待討論。另一研究將flanker任務和注意力轉移結合起來，使中央或者周邊的刺激在短系列試次中與任務相關，之后任務相關刺激的空間位置被來回改變。對照組的被試表現了這些系列試次中強烈的情景調節能力。特別是，在不一致試次中，N2和P3的振幅在轉移條件中得到增強，在重復條件中得到減弱。相反，用藥的PD患者沒有顯示出類似的N2和P3的情景調節的證據。綜上所述，這兩項研究表明，在PD中，相對于ERPs的flanker一致性效應，對flanker任務中ERPs的情景調節分析可能是一個有效的工具。
4.3 Ne/ERN: 表現監控
Flanker任務經常被用來評估性能監控的電生理相關因素，最常見的是錯誤負波或者是錯誤相關負波。Ne/ERN 是反應同步的ERP波形的額葉-中央區的早期負波，發生在錯誤反應后不久。正確的反應也與一個不太明顯的同步性負波有關，它被稱為正確負波(Nc)或者正確相關負波 (CRN）。錯誤反應會進一步引起正向的反應-同步的波形變化，這被稱為錯誤的正波(Pe)。Pe 可以細分為早期的、額葉-中央區的 Pe 和晚期的、頂葉分布的Pe。最后，正確反應后會出現反應同步的正向波形偏向(Pc)。
表 5 顯示了PD中出現的Ne/ERN 和 Nc/CRN。PD患者中減弱的 Ne/ERN振幅被反復的報告，大多數在flanker任務中出現，還有在simon任務中，Go/NoGo 范式和詞匯決策任務中。只有兩項研究報告了PD中的Ne/ERN的振幅沒有發生改變。看來，沒有統計學意義上的群體差異可能是因為這些研究使用的樣本較小的原因。相反的，Ne/ERN的潛伏期在PD中不會被改變。在對PD患者使用Simon任務時，發現降低的Ne/ERN潛伏期，但在同一患者的flanker任務和Go/NoGo任務中Ne/ERN潛伏期沒有發生變化。這個結果(在4個研究中，沒有 PD-相關的Ne/ERN潛伏期差異，在一項多任務的研究中潛伏期減少) 與無效應的隨機誤差方差一致。表5 帕金森病患者表現監測的電生理測量研究綜述
Nc/CRN在4個研究中發現沒有振幅變化，而一項研究發現PD患者的Nc/CRN振幅增強。Nc/CRN潛伏期一直被認為不受PD的影響。使用?anker任務， Simon任務，以及Go/NoGo任務來評估PD患者晚期Pe 振幅，沒有發現PD患者與對照組被試之間的差異。然而，有研究發現早期Pe以及 Pc 振幅減弱，而早期Pe 以及Pc 潛伏期正常。
4.4 PD患者中的Ne/ERN以及多巴胺能藥物治療
經過綜述的結果顯示，在PD中表現監控的神經活是由Ne/ERN 振幅來評估的。然而，還需要更多的工作來剖析疾病和多巴胺能治療對PD的表現監控的相對影響。眾所周知，多巴胺和表現之間的關系成倒U型，這意味著多巴胺水平不足和過高都會造成認知任務的表現受損。在PD的早期臨床階段，產生多巴胺的細胞退化在黑質中最為明顯，導致背側紋狀體嚴重的多巴胺衰竭，而中皮質多巴胺投射以及腹側皮質-紋狀體環路受到的影響較小。多巴胺能替代療法用于緩解與受影響的背側皮質-紋狀體回路相關的運動癥狀，但同時，通過過量使用，依賴于完整的前額和腹側皮質-紋狀體回路的功能也會受損。因此，大多數相關的Ne/ERN發現仍然可能是由于PD患者前額葉皮層或者腹側紋狀體的多巴胺水平過高，而不是由于背側紋狀體的多巴胺耗竭。表 5 的結果顯示，大部分相關結果來自于服用了多巴胺藥物的PD患者，可能是由于多巴胺能藥物導致前額葉皮層和/或腹側紋狀體多巴胺水平過高。除了Holroyd et al. (2002)的研究外，所有這些研究都顯示，在未用藥或停藥的PD患者中，Ne/ERN 振幅減弱，這表明多巴胺水平不足，干擾了表現監控的神經活動。在接受和不接受（或者未接受）多巴胺能代替療法的PD患者之間進行直接比較的情況很多。Willemssen et al. (2008) 研究了18名處于早期PD患者（平均UPDRS第三部分用藥=10.8；非用藥=14.8）。這些作者進行了個體內的比較，他們平衡了用藥和停藥測試之間的順序。沒有發現急性多巴胺能藥物對Ne/ERN振幅的影響。比較了無用藥和長期用藥的患者的研究并沒有發現這兩組之間Ne/ERN振幅差異，無論是后者在用藥時還是在測試期間停藥時。在最近的一項研究中，Siegert et al. (2014) 發現多巴胺能治療對flanker任務表現的影響是不同的，這個效應取決于患者的年齡和發病時間，支持了早發PD的年輕患者的多巴胺劑量過多效應，而這些行為的改變對應了Ne/ERN振幅的調節。
4.5 NoGo-P3, N2,以及Ne/ERN: 總結和未來方向
從回顧的關于PD執行功能障礙的ERP研究中，有相當好的證據表明，在用藥的PD患者中，NoGo-P3振幅減弱。N2的數據結果就沒有這么明確了，但是它給了一個方向，就是N2振幅在有患PD風險的個體中（即與PD相關的基因突變的癥狀前攜帶者）以及無用藥者中可能會減弱，但在長期用藥的患者中則不會。因此，N2振幅可能給PD提供了黑質-紋狀體多巴胺衰竭的生物標志物。在flanker任務中，分析N2振幅的情景調節是該方向上進一步實驗的一個選擇。總的來說，PD的Ne/ERN振幅結果發現為PD執行功能的神經基質紊亂提供了強有力的證據 (圖. 3, 右側)。綜上所述，總結的Ne/ERN數據表明，多巴胺水平不足和過高都會損害PD的性能檢測。我們在圖 4 (左側)中描述了我們從這些文獻綜述中得到的主要結論。
圖4 （A）假設多巴胺水平(疾病的主要影響：背側紋狀體的多巴胺嚴重消耗；提出多巴胺能治療的作用：腹側紋狀體和前額葉皮質多巴胺過量)和ERP波幅絕對值之間的倒U型關系的說明。（B）回顧的證據為個體內ERP研究提供了可檢驗的預測。具體來說，停止服用多巴胺能藥物的PD患者NoGo-P3數據的波幅值與健康對照組相似(即年齡分層最佳值)，而服用多巴胺能藥物的PD患者NoGo-P3數據的波幅值較弱(紅色部分)。無論是否服用多巴胺能藥物，PD患者的Ne/ERN波幅都將減弱(藍色顯示)。
5 在其他認知領域探索ERPs的方法
5.1 語言
在具有影響力的語言的陳述性/程序性模式的影響下，研究了帕金森病的語言加工。該模型認為，（陳述性）心理詞匯在顳葉皮層表征，而（程序性）心理語法則是依賴于額葉皮層和基底神經節的完整性。根據這一觀點，PD患者似乎在句法處理上有困難，但是在語義上卻沒有。ERP分析已經被證明對解釋產生這種分離是非常有用的。與最后一個詞是符合個人期望的句子相比（如“The shirt has been ironed.”），當一句話里的最后一個詞在語義上不一致的時候（如“The thunderstorm has been ironed.”）這些不一致的詞就會引發一個中央頂區的負波，N400。相反，與句法正確的事件相比（如the “to”in “The mother induced to watch the children.”），違反句法的事件 (如, the “to” in “The mother agreed to adopt the child.”)會引發中央頂葉的正波P600。因此，N400和 P600可以被分別看作是語義和句法處理相關的電生理信號。在用藥非癡呆的PD患者中，發現N400沒有被改變，而P600似乎受到了疾病的影響此外，雖然P600的振幅與PD的句法正確性沒有明顯的區別，但早期的自動理解過程 (由Early Left Anterior Negativity, ELAN表示) 似乎在很大程度上得到了保留。這些分析被認為可以證明，句法而不是語義，以及晚期整體加工而不是早期自動加工受到了PD的影響。然而，需要注意的是，這些差異是基于PD中根本就不存在顯著的P600效應，而不是與健康人群相比較后PD患者的P600得到顯著降低。未來的研究可以包含更大的樣本量，需要將P600效應的缺失作為PD患者中句法整合改變的相關因素，將PD病理的影響從多巴胺能治療對語言處理的影響中分離。
5.2 記憶
在關于新異處理的章節，我們已經討論了這樣的觀察結果：PD患者缺乏典型的von Restorff 效應（即，當一個單詞以新字體進行書寫時，記憶效果更好），這可能是由于對新異信息的注意資源分配的失敗所造成。這個發現與PD記憶過程中ERP相關的進一步研究一致。 Kida et al. (2007) 向患者和健康對照組展示了一系列陌生的面孔，并對比了第一次呈現的面孔所引起的ERPs和后來重復的相同刺激所誘發的電位。與新面孔相比，健康對照組在刺激呈現后300到500ms之間顯示出增強的正波。這種ERP的重復正波在PD患者中是不存在的，這可能表明了與這個疾病相關的記憶障礙。為了支持這一結論，本研究中收集的反應潛伏期和準確性數據，發現PD患者在判斷新刺激是新異的存在困難。有一項類似的研究使用單詞聽覺呈現方式，也發現了相同的識別障礙。與PD相關的記憶障礙伴隨著負波振幅的下降，其峰值與 Kida et al. (2007)分析的在同一潛伏期范圍內。因此，N400-類的波形似乎反映了PD中識別記憶的改變，這一結論被Tachibana et al. (1999)的研究進一步證明。與第一次呈現相比，當重復發生在連續試次中，多達77個詞被穿插在第一次和第二次呈現之間，詞的第二次呈現會使健康對照組的N400-類的振幅下降。然而，在PD患者中，這種ERP重復效應只存在于當單詞直接重復時，而當重復發生在5個單詞后時，效應消失。這三項關于N400事件范圍內ERP波形調節的研究表明，PD的記憶過程發生了一系列的改變，尤其是當它涉及到輸入的刺激信息和最近的記憶環境整合時。
此外，Lee et al. (2010) 指出，PD患者的視覺工作記憶可能存在缺陷。在這項研究中，要求被試記住出現在屏幕一側的物體的朝向。在800ms的短暫記憶時間后，屏幕會重新出現這個物體，被試必須指出物體的朝向是否改變。在記憶保持階段，對側延遲活動（contralateral delay activity，CDA）被測量為刺激呈現一側的后部電極上的持續負波。CDA的振幅可能反應了工作記憶中的項目數量。對比健康控制組，PD患者的CDA振幅減弱，可能表明PD患者在視覺工作記憶中保留所有相關信息是困難的。
5.3 決策中的反饋評價
基于價值的決策在PD患者中是一個令人感興趣的問題，因為這種認知功能與多巴胺能腦網絡之間關系密切。
雖然已被反復證明PD患者在多種選擇間需要做出適應性的決策的任務中的表現有所損害，但這種缺陷似乎不是普遍的。首先，當病人停止服用多巴胺類藥物時，PD的決策通常會得到改善。其次，PD對決策過程的不同階段的影響程度似乎不一樣。最近的一項元分析結果表明，與PD相關的決策缺陷在很大程度上可以歸于后期的反饋評估過程的改變。ERP技術提供了進一步的可能性，以進一步在皮質水平上研究這一假設。例如，在Mapelli et al. (2014)的研究中，將治療中的HC和PD患者在賭博任務中引發的對積極反饋刺激和消極反饋刺激的ERPs進行對比。根據使用類似范式的多個研究發現，在HC中，負性結果在刺激開始后約300ms引發了一個相對額葉中央區的負波。這種所謂的反饋相關負波 (FRN)在患者組是不存在的，這表明PD患者的神經反應不能區分積極和消極的結果。這一證據表明，PD的負面反饋處理受損，這也是本研究中發現PD患者的任務表現沒有隨著時間的推移而明顯改善的原因。在另一項研究中，發現與PD相關的FRN（反饋相關負波）振幅降低在表現出較高冷漠的患者中尤為明顯。
與PD相關的對反饋價值的不敏感性不僅在反饋刺激的結果呈現后變得明顯，而且對這些事件的預期也是如此。在前額中央位置的刺激前負波?(SPN) 通常在動機意義重大的事件的發生是可以預測的時候放大。這一觀點也得到了Mattox等人(2006)的支持，他們發現在HC中，與低獎勵值相比，高獎勵值之前的SPN振幅更大。然而，在PD患者中，這一效應被逆轉，提示PD對結果的預期效發生嚴重改變。
盡管關于PD決策的ERP研究數量少得驚人，但這些研究在結果評估階段描繪了PD相關損害的一致圖景。未來的研究需要對比決策過程的不同階段，并區分原發疾病病理和多巴胺能藥物的影響。
5.4 情感
Wieser et al. (2006) 首次研究了PD患者情緒處理的ERP相關因素，他們要求被試對積極和消極視覺刺激相關的情緒喚醒進行評分。對比健康控制組，PD患者對高度喚醒的刺激以及負面情緒的圖片評價為不興奮。早期頂葉負波(EPN)，一種刺激開始后200ms出現的ERP波形，可以證明它是隨著情緒喚醒而變化的。但是在PD被試中，并沒有任何變化。這些結果與Dietz et al. (2013)的研究一致，顯示在沒有任何早期ERP變化的情況下，對比健康控制組，PD患者將不愉快的刺激評價為比愉快的刺激更少地喚醒。這一發現伴隨著對不愉快刺激的晚期頂葉中央正波的選擇性降低。有趣的是，這種對厭惡刺激的情緒反應降低的模式可能與患者的冷漠得分有關，因此與PD中最普遍的非運動癥狀之一有關。
當PD患者被明確要求辨別情緒刺激的價值時，與PD相關的差異也可以在信息處理的早期階段被識別出來。在Wieser et al. (2012) 最近的一項研究中，被試需要從面部表情中區分出不同的情緒類別。在健康對照組中，對比中性臉，EPN在有情緒的面部刺激中得到了增強，但是在PD患者中卻沒有出現。然而，情緒識別率在兩組之間卻沒有差別。聽覺ERP范式也被用來研究PD患者對情緒語言的感知。Schr?der et al. (2006) 通過在一個oddball程序中使用悲傷和快樂地說出目標詞實驗，來表明患者在分別情緒語調方面存在困難。這種表現下降也能夠反映在ERP水平上，PD患者對快樂目標詞的P3b振幅下降，但是對悲傷目標詞卻沒有。Garrido-Vásquez et al. (2013) 的進一步研究證明，當健康對照組被要求從語調中檢測到不同情緒時，與中性語調相比，恐懼和厭惡語調的P2波幅降低。雖然同樣的模式在主要表現在右側運動癥狀的PD患者中也能觀察到，但在表現左側運動癥狀的患者中卻沒有這樣的效應。本研究在為PD早期情緒識別過程的改變提供額外的ERP證據的同時，也強調了不對稱神經元退行性改變對理解PD相關認知變化的重要性。
總而言之，當病人被明確地指示去分辨情緒內容時，PD的情緒處理相關的ERP因素似乎對情緒內容不太敏感。然而，這種敏感性的缺失卻與較差的情緒識別表現不太一致。此外，ERP的證據表明，PD患者對比健康控制組更少被情緒刺激所喚醒，未來需要在這一領域有著更深的研究，確定這一現象在理解PD相關的冷漠和抑郁癥狀中的作用。
6 總結、開放性問題以及未來的研究方向
我們回顧了現有的關于PD中ERP研究的結果。主要結論總結在表 6。我們發現PD的ERP研究主要有兩種說法。他們的結果總體上與認知功能障礙的“雙癥假說”基本一致，這種一致性構成了綜述的一個重點。“雙癥假說”確立了PD中的一個認知功能障礙群體，包括輕微認知損傷的非癡呆PD患者，主要表現在執行功能的缺失。與PD相關的執行功能障礙可能反映了前額紋狀體的改變，他們對多巴胺能治療敏感。有相當好的證據證明，用藥的PD患者的NoGo-P3振幅會減弱，而不太明確的證據表明，有PD發病風險的人（由與PD相關的基因突變確定）以及未用藥的PD患者的沖突-N2振幅會降低。此外，關于Ne/ERN振幅持續減弱的數據表明，多巴胺的不足或過量都會損害PD的表現監控（圖4）。
表6 PD中的認知ERPs的主要發現
第二種PD患者表現出非額葉認知功能的下降(如視覺空間能力)，在疾病的早期階段，這些認知功能障礙的存在可以預測PDD的快速發展。PDD是一種癡呆癥，原因是顳葉和頂葉皮質區以及邁內特基底核的退化。我們發現有很好的證據支持PDD的P3b潛伏期延長，這表明刺激評估的持續時間延長了。還發現，在PDD中，多巴胺能藥物對P3b潛伏期延長的影響缺乏一致性。綜上所述，PDD的P3b潛伏期延長似乎不是由PD特有的神經退行性（也就是黑質-紋狀體多巴胺耗竭）引起的。其他形式的癡呆也會引起P3b潛伏期的延長，例如AD，這也進一步證明了這個結論。因此，P3b潛伏期延長可以作為PD癡呆癥存在的生物標記，但這缺乏病理學上的規范性。MMN數據就沒有這么明確了，但MMN振幅在PPD中可能會以一種病理學上特別的方式減弱，這表明路易體相關的神經退行中特殊的干擾感知處理。P3b潛伏期延長和MMN振幅減弱之間病理特性存在差異的一個原因可能是由于這些頭皮記錄的ERPs的神經起源：P3b起源于后部皮質區域，而沒有來自前額葉區域的貢獻；而MMN產生于雙側聽覺皮質，但有一個來自右側前額皮質的額外貢獻。
總之，回顧的這些研究表明，ERPs可以作為PD認知障礙不同方面的可行的生物標記。NoGo-P3, 沖突-N2, 以及最有效的?Ne/ERN 振幅的減弱可能表示了PD執行功能的改變，這可能與早期黑質-紋狀體和后期中皮質多巴胺耗竭有關。相反，P3b潛伏期的延長和MMN振幅的減弱似乎對PPD的出現敏感。在尋找PPD生物標記方面，之前的研究已經表明腦脊液淀粉樣蛋白-β水平、總tau和磷酸化tau水平對鑒別PDD和非癡呆PD患者的作用。在結合這些生物標記之后，本文確定的電生理指標可以為疾病診斷和預測的多模態方法作出貢獻。
盡管本文首次完整記錄了該領域所取得的進展，許多問題還亟待解決。例如，需要更進一步的研究來說明ERPs是否能夠作為認知癥狀的常規評估手段。作為認知過程的相關因素，ERPs可能比傳統的神經心理測試更準確地反映出PD和PDD中哪些確切的認知功能被破壞了。在這個方面，重要的是ERP技術為評估認知功能提供了獨特的解決方案，特別是在運動障礙或者運動神經元疾病患者中，因為運動障礙可能會混淆神經心理學測試的結果。在這些疾病中，ERPs也可以促進對認知變化的監控和對認知障礙新療法的評估。
此外，ERP可能有助于識別PD患者有意義的亞族群 (比如PDD患者)。解決這個問題的一個方法是使用ERP數據來對個體進行分類，比如，作為患有某種疾病的患者群體的成員或者作為沒有患這種疾病的群體成員。這種技術已經被成功地用來區分患有精神分裂癥患者，尤其在使用多種范式和結果變量時。
最后，如果ERP能夠用來預測疾病進程和治療反應的個體差異，那么這個方法就會變得更加有用。比如，P3b潛伏期是否提供了一個生物指標可以用來預測——疾病早期——發展為疾病晚期的PD癡呆這個問題就很有趣。另一個可能性就是，NoGo- P3, N2, 以及?Ne/ERN 振幅測量可以用來確定個別PD患者的多巴胺能治療的劑量。然而，目前應用于PD研究的ERP技術存在局限性。在ERP用來作為對PD患者護理的一個有價值的貢獻之前，這些限制需要值得注意。由于樣本量較小，大部分單被試研究的統計效力都不足以用來檢測到感興趣的效應值。足夠的統計效力和高信度的結果最好通過多位點、大樣本的研究來執行 (比如, N > 500)。一些多位點、大樣本的精神疾病的研究證明ERP技術在這些類型的研究中是可行的。進行多位點、大樣本的研究的基本前提是充分標準化評估方案。迄今為止，各項研究在刺激材料、記錄程序、反應模式和分析方法方面的差異較大。標準化的評估方案不僅是進行多位點、大樣本研究的需要，也是在臨床實踐中實施ERPs的先決條件。感覺誘發電位的評估在臨床實踐中被用作感覺功能的一個客觀測量指標，是作為ERP技術在臨床成功實踐的例子。
大多數之前關于PD的ERP研究依賴于比較小樣本PD患者和對應的控制組之間的組間比較，往往用于研究特定的ERP波形在PD中是否“正常”或者有所改變。為了發揮ERPs作為診斷工具的潛力，提出更加精確的問題，比如ERPs對于PD的認知損傷的生物標記是更加隨狀態變化（比如，對個體內的波動敏感）還是更加隨特質變化（比如，穩定地跨個體的波動）。這些證據都表明延長的P3b潛伏期應該被視為PD癡呆的認知能力下降的特質性標志物，發現它很大程度上獨立于多巴胺能的波動。然而，仍需要確定NoGo-P3, N2, 以及?Ne/ERN的振幅減弱在多大程度上對多巴胺能波動敏感。個體內設計可以研究不同類型和劑量的多巴胺能治療的影響，可能有助于厘清多巴胺和PD執行過程的ERPs之間的關系。這些研究應該最好用安慰劑控制組以及平衡設計來消除一些之前藥物研究出現的混淆因素。圖4（右圖）顯示了個體內設計從以往的數據中得到可測試的預測性。
PD手術治療的進展，也就是DBS促進了對PD患者的ERP測量神經解剖基礎的研究。與之前提到的多巴胺能治療狀態的個體內比較類似，可以在刺激狀態和非刺激狀態進行被試內比較。這種研究可能有助于揭示受刺激的基底神經節對特定認知過程的作用以及它們的ERPs相關。此外，DBS允許從受刺激部位直接進行電生理記錄(比如，記錄局部場電位)，從而提供了在神經元群體水平上檢查認知過程的電生理關系的可能性。
綜上所述，我們認為該領域取得的進展代表了目前普遍未得到認可的科學成果。ERP測量應追求多位點、大樣本的研究以及縱向研究將會推動該領域向前邁進，促進PD中ERPs的臨床效力及應用。
總結
以上是生活随笔為你收集整理的帕金森疾病的事件相关电位与认知的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。
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