生物通報(bào)道：中科院微生物研究所，荷蘭格羅寧根大學(xué)的研究人員發(fā)表了題為“Computational redesign of enzymes for regio- and enantioselective hydroamination”的文章，利用計(jì)算機(jī)方法重新設(shè)計(jì)了天冬氨酸酶，將其轉(zhuǎn)化為不對稱加氫反應(yīng)的酶，而且更重要的是，研究人員擴(kuò)大了這種酶的生產(chǎn)，由此獲得了可用于制藥和其它生物活性化合物的非常純的基礎(chǔ)元件。

這一研究成果公布在5月21日 Nature Chemical Biology雜志上，文章的通訊作者為中科院微生物研究所吳邊研究員和荷蘭格羅寧根大學(xué)Dick B. Janssen。

酶是在溫和條件下重要的天然催化劑，也是化學(xué)反應(yīng)中非常有吸引力的替代品，一般的化學(xué)反應(yīng)都需要消耗高能的高溫或高壓，還可能產(chǎn)生有毒副產(chǎn)物或需要使用溶劑，如果能采用酶，能解決很多問題，但是這也存在一個(gè)問題——由酶催化的反應(yīng)范圍是有限的。

“這就是為什么要對天然酶進(jìn)行大量修改的原因，”格羅寧根生物分子和生物技術(shù)研究所化學(xué)生物技術(shù)教授Dick Janssen解釋道。

擺在面前的困難

修飾酶的經(jīng)典方法是定向進(jìn)化(directed evolution)，即在實(shí)驗(yàn)室中選擇突變序列，創(chuàng)造具有改進(jìn)催化能力的酶。但是多輪實(shí)驗(yàn)需要構(gòu)建和檢測上百，甚至上千種酶突變。如果能根據(jù)酶結(jié)構(gòu)和性質(zhì)進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)，就能有效的多。

但即便如此，蛋白質(zhì)由20種不同的氨基酸組成，所以如果你想改變在四個(gè)位置上修改酶，那么每個(gè)酶就會有20個(gè)選擇。這樣就會造成巨大的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)矩陣。

“一個(gè)一個(gè)地測試它們，即使在電腦上也需要很長時(shí)間。 但Monte Carlo 搜索算法非常快，能通過查找酶的反應(yīng)性趨勢來加速發(fā)現(xiàn)正確的結(jié)果。”

有希望的突變體

研究人員在格羅寧根大學(xué)的一個(gè)專用計(jì)算機(jī)中進(jìn)行這項(xiàng)搜索，花費(fèi)了好幾天時(shí)間。但這需要事先大量的建模。

這項(xiàng)研究使用一種酶(天冬氨酸酶)作為許多不同反應(yīng)的起點(diǎn)，因此起點(diǎn)始終相同。這意味著他們只需要改變靶標(biāo)反應(yīng)。“如果我們想對天冬氨酸酶進(jìn)行新的修飾，那可能只需要三個(gè)月。”

在這篇論文中，研究人員描述了四種不同的轉(zhuǎn)化，全部都添加了銨(ammonium)。天冬氨酸酶是一種脫氨酶，所以反應(yīng)是可逆的。每次轉(zhuǎn)化，這一運(yùn)算算法的初始選擇產(chǎn)生了約100個(gè)有前景的突變體。然后研究人員分析其中明顯的錯(cuò)誤。最后，實(shí)驗(yàn)室制造了五到二十個(gè)突變體，并進(jìn)行了測試，看它們是否按預(yù)期運(yùn)行。

底物轉(zhuǎn)化

接下來就是要擴(kuò)大檢測的范圍，研究人員分析哪些候選突變可以生產(chǎn)大量所需的產(chǎn)品。目前不超過一公斤的底物轉(zhuǎn)化率為99％，對映選擇性(enantioselectivity)為99％，這表明這種方法預(yù)測得到酶可以用于工業(yè)生產(chǎn)。

作者簡介：

吳邊，研究員，博士生導(dǎo)師。致力于新型工業(yè)酶的發(fā)掘，催化應(yīng)用與工程改造設(shè)計(jì)。圍繞蛋白質(zhì)大分子的結(jié)構(gòu)和功能對應(yīng)關(guān)系，酶中心化學(xué)反應(yīng)中底物與周圍基團(tuán)的動(dòng)態(tài)變化，多酶聯(lián)用的適配性，工業(yè)酶的改造進(jìn)化方法學(xué)等關(guān)鍵科學(xué)問題開展系統(tǒng)深入研究。在Angew. Chem., Trends. Biotechnol., Chem. Comm.等國際著名刊物發(fā)表多篇論文。長期與工業(yè)界密切合作，曾參與德國巴斯夫(BASF)，荷蘭皇家帝斯曼集團(tuán)(DSM)等跨國化工企業(yè)的工業(yè)酶項(xiàng)目開發(fā)。主持開發(fā)的多肽合成酶項(xiàng)目，獲得風(fēng)險(xiǎn)投資，并已進(jìn)入商業(yè)化階段。

原文檢索：

Ruifeng Li, Hein J. Wijma, Lu Song, Yinglu Cui, Marleen Otzen, Yu'e Tian, Jiawei Du, Tao Li, Dingding Niu, Yanchun Chen, Jing Feng, Jian Han, Hao Chen, Yong Tao, Dick B. Janssen and Bian Wu : Computational redesign of enzymes for regio- and enantioselective hydroamination. Nature Chemical Biology, 21 May 2018 (Advanced Online Publication).

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的计算机技术如何设计酶,百人学者Nature Chemical Biology发文，发现一种设计酶的新方法...的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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