▼生物信息學習的正確姿勢（第三版）

NGS系列文章包括NGS基礎、轉錄組分析?（Nature重磅綜述|關于RNA-seq你想知道的全在這）、ChIP-seq分析?（ChIP-seq基本分析流程）、單細胞測序分析?(重磅綜述：三萬字長文讀懂單細胞RNA測序分析的最佳實踐教程 （原理、代碼和評述）)、DNA甲基化分析、重測序分析、GEO數據挖掘（典型醫學設計實驗GEO數據分析 (step-by-step) - Limma差異分析、火山圖、功能富集）等內容。

在多細胞動物的發育過程中，TP53基因家族已經進化了6億到8億年。40年前TP53被發現，在人類癌癥中存在廣泛突變。

P53家族

人類p53樣轉錄因子家族有三個基因TP53、TP63和TP73。?

p53、p63和p73的蛋白質結構域相似，三個DNA結合結構域幾乎相同，與相似的DNA特異性序列結合，調節一些相同基因和一些不同基因的轉錄。?

C端結構域在大小、序列和功能上各不相同，調節DNA結合和轉錄，介導蛋白相互作用，所有三種蛋白質的N末端序列至少編碼兩個不同的轉錄激活結構域 。

與p53相似，p63通常通過誘導細胞死亡對DNA損傷作出反應。在全身鱗狀細胞上皮的產生和再生中，p63也是一個關鍵的轉錄因子，作用于顱骨、面部、四肢和中樞神經系統。

纖毛上皮細胞的產生需要p73，因此在含有這些細胞的許多組織中p73起著重要作用，如雄性生殖細胞、免疫系統、聽力系統、氣管、肺、中樞神經系統等。

Tp53進化

漫長進化過程中，p53、p63和p73蛋白DNA結合結構域的氨基酸序列和結構被保存下來，并被用來追蹤p53家族成員在動物中的起源和進化。目前鞭毛蟲含有p53同源物，其DNA結合結構域和C端與人p53的DNA結合結構域和C端非常相似，鞭毛蟲可能和人類有共同祖先，估計在6億至8億年前就生活過。

p53激活

各種內在和外在的應激信號，由信號轉導通路MDM2-p53節點通信的蛋白質介導的，從而導致p53轉錄因子的增加和激活。

至少有10種不同的應激信號通過特定的蛋白質，來調節E3泛素連接酶MDM2的活性，MDM2的激活導致p53的泛素化和蛋白酶體降解。通過MDM2泛素連接酶，p53蛋白在各種細胞中的半衰期很短，從6到40分鐘不等。MDM2降解或失活，可以增加p53的半衰期。

這些信號在幾分鐘內迅速發生，穩定的p53蛋白，通過蛋白質-蛋白質相互作用（這是一個快速反應)和轉錄選定的基因(這是一個相對緩慢的反應）發揮作用。不同的應激信號在其轉錄方案中似乎有不同的反應, 從而對應激產生較慢的反應。

P53抑制

蛋白質介導的一些內在和外在的應激信號，導致細胞中p53水平降低，至少有四種類型的應激信號：傳染病、炎癥、皮質醇相關的心理應激（糖皮質激素）和衰老，與細胞或組織中p53的表達和/或活性降低有關，導致p53通路和應激反應的損害或失活。

P53轉錄

為了響應特定的應激或應激組合，細胞可以激活p53信號，介導基因轉錄，其蛋白質產物參與一系列下游細胞信號活動，以及參與正或負調節p53和/或p53依賴轉錄的基因，導致下游反應以及反饋回路。

p53激活受應激、細胞類型、表觀遺傳標記和應激組合（稱為高階整合）的影響，并啟動轉錄程序，修復應激造成的損傷或以過度損傷殺死細胞。

在接受應激，表觀遺傳改變，正負調節信號之后，p53轉錄激活，進而調控細胞周期，凋亡，衰老，干細胞分化，代謝（降低糖合成），ROS和線粒體，DNA損傷修復等。

p53突變

@p53腫瘤中突變頻率及常見突變位點

除TP53R213x和TP53T125T外，其他TP53突變都是錯義突變，在p53的DNA結合核心結構域中產生單個氨基酸替換。

TP53R213x是最常見的無義突變，TP53T125T突變不會改變氨基酸，但會影響剪接。

@錯義突變p53的再折疊和再激活

部分或嚴重展開錯義突變的p53蛋白(例如，p53-R175h)或錯義突變的p53蛋白，其殘基的替換與DNA(例如，p53-r273h)無法結合，無法調節p53靶基因的轉錄。由軟親電分子、伴侶或Zn2介導的突變體P53的再折疊,恢復了p53靶點的特異性DNA結合和調控，導致p53依賴的凋亡、衰老、或代謝調控，最終消除腫瘤。p53作為四聚體與DNA結合。其他再激活機制可適用于DNA接觸突變體，如p53-R273h。

但是針對p53的藥物基本在實驗和臨床前階段。如下表供參考。

喵評：很多機制影響著p53靶向分子的成藥性，到目前只有兩個分子進臨床。對這個古老的蛋白，未來可能會有新的發現。

參考文獻

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總結

以上是生活随笔為你收集整理的P53：进化了8亿年的抑癌基因的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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