?# 導(dǎo)讀?

精神分裂癥是一種高度異質(zhì)性疾病，缺陷型精神分裂癥(DS)與非缺陷型精神分裂癥患者(NDS)存在癥狀上的差異。缺陷型精神分裂癥的陰性癥狀具有原發(fā)性和持久性的特點。早期影像學(xué)研究報道了DS的前額葉有特異性改變，近幾年研究發(fā)現(xiàn)，DS患者的顳葉灰質(zhì)和白質(zhì)體積明顯降低(相較于NDS)。

精神分裂癥不是單一神經(jīng)回路異常，而是多個神經(jīng)回路連通性障礙(如額葉紋狀體和額顳葉通路)。相較于結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，功能網(wǎng)絡(luò)可以捕獲動態(tài)交流信息。精神分裂癥的全腦功能連接研究已廣泛應(yīng)用靜息態(tài)功能性MRI(R-fMRI)來測量自發(fā)的內(nèi)在腦活動。已有R-fMRI研究發(fā)現(xiàn)陽性和陰性癥狀為主的精神分裂癥患者之間的功能連接存在差異，表明精神分裂癥中不同癥狀和(或)疾病亞型間具有不同的神經(jīng)學(xué)基礎(chǔ)。因此，探索陰性癥狀顯著且持久的的DS患者腦功能網(wǎng)絡(luò)特征具有一定價值。

*缺陷型精神分裂癥(Deficit Schizophrenia,DS)

*非缺陷型精神分裂癥(Non-Deficit Schizophrenia,NDS)

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缺陷和非缺陷型精神分裂癥腦網(wǎng)絡(luò)功能紊亂的共性和異性

作者：Miao Yu, Zhengjia Dai, Xiaowei Tang, et al.

?# 回答什么問題?

本文提出了三個研究假設(shè)：

在全腦水平上，DS和NDS患者組存在的共同特征為功能分離的減少(就局部網(wǎng)絡(luò)效率而言)，而全局網(wǎng)絡(luò)整合存在差異(就全局效率而言)；

在節(jié)點水平上，DS患者有特定的腦區(qū)改變，主要位于顳葉；

這些網(wǎng)絡(luò)異?？赡芘c患者的精神癥狀或神經(jīng)認(rèn)知變量有關(guān)；

?# 如何回答?

被試：中國江蘇省揚州五臺山醫(yī)院精神病康復(fù)科招募的20-65歲之間的精神分裂癥男性患者，其中包括40例DS和44例NDS患者；以及根據(jù)年齡、右利手情況匹配的健康對照組HCs。評估頭部運動情況(即平移超過3 mm或旋轉(zhuǎn)3度)或圖像質(zhì)量后，排除了14名受試者。最終有33例DS患者、41例NDS患者和40例HCs納入功能磁共振成像分析。

臨床評估：精神分裂癥癥狀的嚴(yán)重程度通過簡明精神病評定量表(BPRS)，陰性癥狀評估量表(SANS)和陽性癥狀評估量表(SAPS)進(jìn)行評估。根據(jù)對18個項目BPRS的進(jìn)行全面因子分析，分為陽性、陰性、紊亂、情感癥狀。探索性分析使用4個SANS成分：19項總分(SANS1)，表達(dá)減少(SANS2)，社交缺乏(SANS3)和表達(dá)和動機(jī)缺乏(SANS4)。

神經(jīng)認(rèn)知評估：通過一系列經(jīng)典的神經(jīng)認(rèn)知測試對參與者進(jìn)行評估，其中包括數(shù)字警覺測試(DVT)、動物命名測試(ANT)、受控口頭詞語聯(lián)想測試(COWAT)，模塊設(shè)計(韋氏成人智力測驗中文修訂版[WAIS-RC ])、連線測試A，B(TMT-A，B)，Stroop色詞測驗(SCWT)和空間處理(模塊設(shè)計)。根據(jù)先前關(guān)于認(rèn)知評估的結(jié)果，這些認(rèn)知測試分為四個維度：持續(xù)的警惕/注意(以下標(biāo)記為持續(xù)注意)、思維流暢、認(rèn)知靈活性和視覺空間記憶。

圖像采集：使用3T MR系統(tǒng)(GE HDx)和8通道相控頭顱線圈，為了最大程度地減少頭動，在掃描過程中，將每個對象頭部固定在線圈內(nèi)部的緩沖墊上。R-fMRI采用梯度回波-平面回波成像(GRE-EPI)序列，掃描參數(shù)為重復(fù)時間(TR)= 2000毫秒，回波時間(TE)= 25毫秒，翻轉(zhuǎn)角= 90°，層數(shù)= 35，視野(FOV)=240×240 mm2，層厚=4 mm，無間隔，矩陣=64×64，體素大小=4×4×4 mm 3。

圖像處理：使用SPM8軟件包和圖論網(wǎng)絡(luò)分析工具箱(GRETNA)進(jìn)行了數(shù)據(jù)預(yù)處理。為了保證磁場均勻性，將前10個體素丟棄，剩余的230個體素先進(jìn)行時間層校正，然后進(jìn)行頭動校正和空間標(biāo)準(zhǔn)化。消除了時程的線性趨勢后，對所得圖像進(jìn)行了進(jìn)一步濾波(0.01–0.08 Hz)，以減少低頻漂移和高頻噪聲的影響。最后，進(jìn)行協(xié)變量回歸，降低頭動、腦脊液信號、白質(zhì)信號和全局平均信號的影響。

網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建：建立由節(jié)點和連接節(jié)點的邊組成的腦網(wǎng)絡(luò)。節(jié)點代表腦區(qū)，邊代表腦區(qū)間的功能連接。采用了自動解剖標(biāo)記(AAL)圖集將大腦分成90個感興趣區(qū)域(ROI)(每個半球為45個)。通過平均該區(qū)域內(nèi)所有體素的剩余時間序列來估算每個ROI的時間序列。為了測量區(qū)域之間的功能連接，計算了所有可能腦區(qū)之間時間序列的Pearson相關(guān)系數(shù)，每個受試者產(chǎn)生了一個相關(guān)矩陣(90×90)。將每個相關(guān)矩陣(Pearson相關(guān)系數(shù))閾值化為具有固定稀疏度或密度值(定義為網(wǎng)絡(luò)中現(xiàn)有邊數(shù)除以最大可能邊數(shù))的無向二值化矩陣。設(shè)置具體稀疏度閾值確保3組中的網(wǎng)絡(luò)具有相同數(shù)量的邊或布線成本。以0.01的間隔計算了廣泛的網(wǎng)絡(luò)稀疏度或網(wǎng)絡(luò)密度(8％≤s≤50％)的大腦網(wǎng)絡(luò)屬性，其中小世界屬性反映了功能分離和功能整合之間的最佳平衡，并減少了虛假邊的數(shù)量。通過該閾值處理，每個被試獲得了一組90×90的二值化矩陣。

網(wǎng)絡(luò)分析：分別計算了全局和局部網(wǎng)絡(luò)度量以表征其全腦結(jié)構(gòu)和節(jié)點中心性。全局度量包括：(1)功能分離度量：聚類系數(shù)(Cp)、標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)(γ)和局部效率(Eloc)；(2)功能整合度量：特征路徑長度(Lp)、標(biāo)準(zhǔn)化特征路徑長度(λ)和全局效率(Eglob)；(3)小世界屬性：σ(σ=γ/λ)。對于局部節(jié)點網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)，采用了2個節(jié)點中心度，即節(jié)點度(knodal)和節(jié)點效率(E nodal)。為每個網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)計算了曲線下的面積(AUC)。

統(tǒng)計分析：

• 人口統(tǒng)計學(xué)、臨床和認(rèn)知數(shù)據(jù)等連續(xù)變量：均值±標(biāo)準(zhǔn)差、一般線性模型(GLM)分析。分類變量：卡方檢驗。

• 比較DS和NDS組間的精神病癥狀：雙樣本t檢驗。

• 兩個精神分裂癥亞組之間認(rèn)知域綜合得分：效應(yīng)量(Cohen’s d)估計。

• 為了確定全局網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)和局部節(jié)點特征的組差異，對三組中每個網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)(功能分離和整合、小世界指標(biāo)和節(jié)點中心度指標(biāo))的AUC：單變量協(xié)方差分析(ANCOVA)。

• 節(jié)點中心性分析的多重比較：FDR校正。采用線性模型進(jìn)行兩兩比較。

• 頭動(FD)是靜息態(tài)功能混雜因素。為了去除頭動的可能影響，在統(tǒng)計模型中加入FD均值、年齡和教育程度作為協(xié)變量來分析所有網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)。

• 評估氯丙嗪(CPZ)等效日劑量和病程對網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的影響，以進(jìn)行DS和NDS間的兩兩比較。顯著性水平為P＜0.05。

• 在任何網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)中觀察到群體差異時，評估這些指標(biāo)與臨床和認(rèn)知變量(認(rèn)知域的綜合評分)之間的關(guān)系：

與HCs相比，對于DS和NDS患者共享的異常網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)，通過多元線性回歸分析(因變量：網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的AUC顯示組間差異；自變量：臨床/認(rèn)知變量，將組效應(yīng)、平均FD、年齡、教育程度、藥物劑量和病程作為協(xié)變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。

對于DS和NDS患者中不同的異常網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)，使用多元線性回歸(均值FD、年齡、教育程度、藥物劑量和病程為協(xié)變量)探索這些指標(biāo)與特定組內(nèi)臨床和認(rèn)知變量間的相關(guān)關(guān)系。

?# 用什么證據(jù)回答?

• 功能腦網(wǎng)絡(luò)的全球拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)：DS組的平均FC強(qiáng)度顯著低于HC組(P= .002)，且FC強(qiáng)度稍低于NDS組(P= .091)(圖1A)。

*圖1A

這3組在0.08至0.50稀疏度范圍內(nèi)展示了典型的小世界特征，即功能腦網(wǎng)絡(luò)具有更大的聚類系數(shù)(γ> 1)和相似的特征路徑長度(λ≈1)，3組小世界指標(biāo)σ> 1(圖1B)。

*圖1B

與HC組相比，NDS與DS組腦網(wǎng)絡(luò)的Eloc、Cp呈均降低，而DS組Lp和λ降低，而Eglob增高；與NDS組相比，DS組在大腦網(wǎng)絡(luò)中的λ值顯著降低，并且具有較低的Lp和較高的Eglob趨勢(表2)。

*表2

• 功能腦網(wǎng)絡(luò)的局部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)：節(jié)點度的差異主要在額葉、顳葉、枕葉和皮質(zhì)下(表2和圖2A)。

*圖2A

與HC組相比，NDS和DS組在左額下回(眶部，ORBinf)和右海馬中的結(jié)點度增高，而右枕下回(IOG)、右舌回(LING)、右殼核和右蒼白球的結(jié)點度降低；與NDS組相比，DS組右顳下回(ITG)的節(jié)點度更高(圖2C)。

*圖2C

• 網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)與臨床變量之間的關(guān)系：對于全局網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)：DS組中較低的Lp和較高的Eglob與BPRS總分具有相關(guān)性(圖3A)；DS特征性降低的λ與BPRS總分呈負(fù)相關(guān)。對于節(jié)點度指標(biāo)：精神分裂癥患者右海馬的較高節(jié)點度與SANS1和SANS3因子呈正相關(guān)(圖3B)。精神分裂癥組中右蒼白球的節(jié)點度與SANS4因子呈負(fù)相關(guān)(圖3C)。精神分裂癥組右殼核的低結(jié)節(jié)度與視覺空間記憶呈正相關(guān)，與SANS1，SANS2，SANS3和SANS4因子呈負(fù)相關(guān)(圖3D)。NDS組右海馬的節(jié)點度與SANS3因子呈正相關(guān)。NDS組中右蒼白球的節(jié)點度與SANS1，SANS2和SANS4因子呈負(fù)相關(guān)。

*圖3

?# 結(jié)論?

本研究比較了DS和NDS患者之間網(wǎng)絡(luò)功能障礙的共同及差異腦區(qū)，表明處理視覺情感和社交功能神經(jīng)回路的受損是DS患者的特征腦區(qū)。

?# 主要問題?

所有患者都接受了抗精神病藥物治療，可能會由于多巴胺或其他受體的拮抗作用，導(dǎo)致功能連接性和網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的改變；盡管控制了抗精神分裂癥藥物的用量，但是研究也應(yīng)考慮藥物的長期使用產(chǎn)生的混雜因素；

本研究招募了慢性精神分裂癥患者，精神分裂癥患者的病程可能會為神經(jīng)影像分析帶來潛在的混雜因素；

本研究中應(yīng)用了樣本相對較小的探索性分析，需要多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)來補(bǔ)償單模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的相對低準(zhǔn)確率和低靈敏度。

?# 有什么啟發(fā)?

本研究詳細(xì)研究DS和NDS的網(wǎng)絡(luò)共同性及異同性，未來研究中可以進(jìn)行陰性癥狀因子的研究。

?# 原文鏈接?

????????https://doi.org/10.1093/schbul/sbx014

主講&翻譯：蒯新平

編輯&排版：金書玉、李嘉琳

審校：PHI group

文字：PHI group

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心理健康與腦影像研究組致力于神經(jīng)影像數(shù)據(jù)科學(xué)和兒童青少年精神障礙的神經(jīng)影像研究。研究方向為：? ?

(1)?神經(jīng)影像數(shù)據(jù)科學(xué)：面向臨床應(yīng)用，發(fā)展神經(jīng)影像數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和機(jī)器學(xué)習(xí)方法。目前研究項目涉及影像數(shù)據(jù)驅(qū)動的個體分類、利用自然刺激范式識別精神疾病、大規(guī)模神經(jīng)影像數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建和數(shù)據(jù)挖掘。? ?

(2)兒童青少年精神障礙與腦發(fā)展異常：從腦發(fā)展異常角度研究兒童青少年精神障礙的腦異常、客觀診斷指標(biāo)和干預(yù)方法。目前研究項目涉及8-17歲兒童青少年焦慮障礙的腦影像隊列研究。? ??

????歡迎加盟與合作。

總結(jié)

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