網(wǎng)易科技訊5月12日消息，未來論壇聯(lián)合科學(xué)、醫(yī)藥、臨床等領(lǐng)域內(nèi)的知名專家打造的“《理解未來》科學(xué)講座：病毒與人類健康-專題科普”的第九期直播中，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染病與免疫研究所所長楊東亮為我們帶來《新冠病毒與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用》的主題分享。

據(jù)了解，楊東亮教授曾任武漢協(xié)和醫(yī)院感染病科主任和華中科技大學(xué)研究生院副院長。協(xié)和醫(yī)院、同濟醫(yī)院還有武漢的其它醫(yī)院是這次武漢抗擊新冠病毒肺炎的主要醫(yī)院，他在最早時間參與了抗疫工作，他和他的團隊經(jīng)歷了很多新冠病人特別是重癥新冠病人的診斷、治療以及康復(fù)。

在此次分享中，楊教授深入淺出的介紹了有關(guān)新冠肺炎的發(fā)病機制，特別是免疫學(xué)發(fā)病機制這方面知識的分享，以及他個人研究工作的介紹。他表示：新冠病毒感染所導(dǎo)致的2019新冠病毒疾病，是由新冠病毒感染所引起的新發(fā)的以呼吸系統(tǒng)受累為主的臨床綜合征，大多數(shù)的新冠病毒感染者表現(xiàn)為輕癥或者中度的癥狀，但是15%左右可以進展為重癥，其中有5%最終可以發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合癥，稱作ARDS，還有感染性休克或多器官衰竭，很多患者就是死于這些嚴重的并發(fā)癥。

對于這樣一個疾病，楊教授表示：目前所知并沒有特效藥，臨床治療的方法主要是對癥治療、氧療和支持治療。雖然有一些抗病毒藥物，包括中藥已經(jīng)在使用，對挽救患者的生命和改善疾病的進展都有一定效果，但是這些治療的方法、策略以及藥物還有待進一步的研究。現(xiàn)有的資料表明，宿主免疫功能在控制新冠病毒感染中扮演重要的角色，其詳細機制尚未完全闡明。大約85%左右的患者可以自然痊愈，而且我們發(fā)現(xiàn)免疫功能的差異確實在輕癥患者與重癥患者之間起到非常重要的作用。

以下分享的就是楊教授的演講全文（有刪減）：

楊東亮：尊敬的各位同道，大家好。非常高興接到未來論壇的邀請來參加《理解未來》科學(xué)講座：病毒與人類健康-專題科普。大家知道目前還沒有結(jié)束的新冠病毒疫情給人類造成了巨大的健康威脅，我們作為一線的醫(yī)生義不容辭的和廣大群眾以及同行站在一起來應(yīng)對疫情，為廣大病患提供力所能及的服務(wù)。我自己是從事傳染病的臨床教學(xué)和科研工作接近40年，這40多年來一直在臨床一線工作，同時也針對自己感興趣的病毒性傳染病的一些發(fā)病機制（尤其是病毒和宿主免疫系統(tǒng)相互作用的分子機制）、病毒感染的動物模型（尤其是我們國家的乙肝病毒的感染模型）以及抗病毒治療的新的策略進行了一些探索，積累了一些經(jīng)驗，但是這些僅僅是個人的一些不成熟的意見。今天有這樣一個機會，我想就新型冠狀病毒和宿主的免疫系統(tǒng)的相互作用這個話題和大家復(fù)習一下我們既往對病毒和宿主免疫系統(tǒng)相互作用的基本認識，以及這次疫情以來這樣一個新的病毒是如何和機體的宿主免疫系統(tǒng)之間發(fā)生作用進行一些初步探索，當然其中也有少部分是我們自己進行的研究，不對的地方請各位同道、各位聽眾指正。下面開始跟大家分享我的講座。

我今天和大家匯報的內(nèi)容是《新冠病毒與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用》。我想從以下幾個方面跟大家一起回顧一下。一是有關(guān)新冠病毒目前感染的現(xiàn)狀。二是回顧一下我們了解的病毒與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的過程，實際上決定了病毒感染的結(jié)局。三是為什么這樣的相互作用可以導(dǎo)致這樣的感染結(jié)局，我們大概了解一下基本的原則和基本機制。今天要講的重點是新冠病毒與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的新發(fā)現(xiàn)，或者我們認為目前的一些新特點。最后就今天這個話題做簡單小結(jié)和展望。

大家知道，新冠病毒感染疫情從去年12月份在武漢發(fā)生以來，目前已經(jīng)累及全球一百多個國家，截止到昨天為止，已經(jīng)有370多萬的確診患者，已經(jīng)死亡25萬患者，國內(nèi)發(fā)病人數(shù)84000多人，死亡4600多人，這個病毒的感染所造成的嚴重程度是我們始料未及的，尤其是我們作為一線醫(yī)生，在疫情突發(fā)的時候并沒有意識到這個感染是如此的嚴重。因為我們在2003年的時候抗擊SARS疫情，對冠狀病毒導(dǎo)致人類感染的呼吸道傳染病有所了解，當時的疫情來也匆匆去也匆匆，幾個月疫情就過去了，一直沒有再現(xiàn)。這次當新的不明原因肺炎出現(xiàn)以后，包括我們一線的醫(yī)生，對這個疾病的認識也是逐步深入和了解。當時我們并沒有意識到這個病毒會如此的嚴重，現(xiàn)在看起來這個病毒確實是有別于既往我們所熟知的冠狀病毒，它的感染、傳染以及最終導(dǎo)致疾病的進展的整個過程有很大的特點。

新冠病毒感染所導(dǎo)致的2019新冠病毒疾病，是由新冠病毒感染所引起的新發(fā)的以呼吸系統(tǒng)受累為主的臨床綜合征，大多數(shù)的新冠病毒感染者表現(xiàn)為輕癥或者中度的癥狀，但是15%左右可以進展為重癥，其中有5%最終可以發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合癥，我們稱作ARDS，還有感染性休克或多器官衰竭，很多患者就是死于這些嚴重的并發(fā)癥。對于這樣一個疾病，目前我們所知并沒有特效藥，臨床治療的方法主要是對癥治療、氧療和支持治療。雖然有一些抗病毒藥物，包括中藥已經(jīng)在使用，對挽救患者的生命和改善疾病的進展都有一定效果，但是這些治療的方法、策略以及藥物還有待進一步的研究。現(xiàn)有的資料表明，宿主免疫功能在控制新冠病毒感染中扮演重要的角色，其詳細機制尚未完全闡明。大約85%左右的患者可以自然痊愈，而且我們發(fā)現(xiàn)免疫功能的差異確實在輕癥患者與重癥患者之間起到非常重要的作用。

此外大家針對這樣一個新發(fā)傳染病自然會問到如何控制這個疾病的流行，除了封城、隔離、大規(guī)模篩查之外，有沒有更好的辦法使得大家正常生活不受影響，使得這種新冠病毒感染對人類造成的嚴重后果降到最低，因此提出疫苗的研發(fā)。目前為止，預(yù)防性的疫苗是控制新冠病毒疫情的重要手段，但非常遺憾，因為發(fā)生疫情到現(xiàn)在時間非常短暫，雖然我們國家的科學(xué)家在病毒分離、基因組的鑒定方面做了很多貢獻，尤其是在使用不同策略研發(fā)預(yù)防疫苗方面也取得了很重要進展，部分疫苗已經(jīng)進入臨床二期研究，但迄今為止還沒有可以實際使用的疫苗。目前根據(jù)我們所了解的既往人類對抗病毒疫苗研發(fā)的狀況，很難對新冠病毒疫苗研發(fā)的前景做出非常準確的預(yù)估。

根據(jù)以往我們對病毒感染的基本認識，我們知道病毒和它的自然宿主也好、中間宿主也好，都是相互依賴、相互依靠的關(guān)系，病毒是一個特殊的生物，它的生物結(jié)構(gòu)非常簡單，自身又沒有能夠支撐自己生命復(fù)制或者繁殖的條件，必須寄生于其它宿主細胞內(nèi)。因此我們說它是細胞內(nèi)的寄生物，它離開了宿主的細胞難以在自然界生存。它的宿主不管是自然界的動物還是人類，在感染病毒以后同樣面臨相同的抉擇。是束手就擒，被病毒導(dǎo)致的疾病引發(fā)嚴重的損傷不能控制甚至生命終止，還是把這些病毒消滅掉、清除掉，自己得以存活下去呢？

顯而易見，生存法則決定適者生存，也就是說不管是病毒也好還是宿主也好，它們都想生存。既然想生存就要相互的適應(yīng)，因此病毒和宿主在漫長的進化過程中是一個相互作用的過程。病毒在宿主的免疫壓力下要得以生存就要不斷地進化，要讓自己適應(yīng)宿主的免疫系統(tǒng)，不被消滅掉。反過來宿主的免疫系統(tǒng)為了使宿主的個體生命得以延續(xù)，它也要不斷地進化，從而能夠早期識別病毒，徹底清除病毒，使病毒導(dǎo)致的疾病不發(fā)展為重癥甚至生命終結(jié)這個結(jié)局，因此宿主不斷地完善自身的免疫系統(tǒng)從而控制和清除病毒。這是相互作用，永無終止的過程，也就是說病毒和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用決定了病毒感染的結(jié)局。了解新冠病毒和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用不僅有助于理解新冠病毒的致病機制，也有利于我們理解新冠病毒如何誘導(dǎo)機體的免疫系統(tǒng)發(fā)生應(yīng)答以及如何導(dǎo)致疾病的重癥化，將更有助于我們研發(fā)控制疾病的新藥物或者新的治療策略。

通過今天這樣一個講座我們重點想說明以下幾個問題。大家聽了講座以后會了解到病毒是如何適應(yīng)宿主免疫系統(tǒng)得以生存的，同時宿主免疫系統(tǒng)是怎么識別和清除病毒。宿主免疫系統(tǒng)除了有助于清除病毒外，它也能造成機體損傷嗎？它是不是一個“雙刃劍”呢？另外新冠病毒與宿主免疫系統(tǒng)相互作用有什么特殊的地方呢？我們希望大家通過這個講座了解這些基本知識，有利于我們對新冠病毒感染患者的診治和疫情的防控。

前面已經(jīng)和大家講了自有人類以來，人類就在不斷地和自然界中的各種各樣的病原生物所斗爭，我們所熟知的病原生物或者病原體分成幾大類，一類是病毒，流感病毒、肝炎病毒、埃博拉病毒和艾滋病病毒，還有細菌、寄生蟲等。這些是最常見的病原體，當然還有其它相對少見的病原體。前面已經(jīng)和大家說過，病毒是結(jié)構(gòu)非常簡單的微小生物，病毒不能單獨生存，必須生存在其它生物的細胞內(nèi)，這就決定著它必須要依賴于宿主的細胞才能生存和繁殖。人類是病毒的宿主之一，病毒和人類免疫系統(tǒng)的相互適應(yīng)促進了兩者的共進化，也就是說兩者的相互作用使得兩者不斷地進化、不斷地適應(yīng)，最終得以共同生存。嚴重的病毒性的傳染病，比如天花、脊髓灰質(zhì)炎、流感、艾滋病、埃博拉、SARS以及2019新冠病毒病對人類健康造成了很大威脅。

我們要了解病毒和機體免疫系統(tǒng)相互作用的過程，就必須要了解人類免疫系統(tǒng)的構(gòu)成。人類免疫系統(tǒng)構(gòu)成幾個層次，一個是免疫器官，包括中樞免疫器官和外周免疫器官，中樞免疫器官主要是胸腺和骨髓，外周免疫器官就很多了，比如淋巴結(jié)和脾臟。另一個層次是細胞層次，我們稱作免疫細胞。此外還有分子層次，很多小分子本身在免疫應(yīng)答中扮演重要的角色，起到非常重要的調(diào)節(jié)作用和功能，我們稱作免疫分子。

（圖）這張圖顯示出來免疫器官、免疫細胞和免疫分子，正如我前面提到的胸腺和骨髓是中樞免疫器官。脾臟、淋巴結(jié)、黏膜相關(guān)淋巴組織和皮膚相關(guān)淋巴組織，我們稱之為外周淋巴器官。免疫細胞包括外周或者體內(nèi)的淋巴細胞、單核巨噬細胞，還有肥大細胞、粒細胞等等，這些都和免疫系統(tǒng)和免疫應(yīng)答有關(guān)。免疫分子多數(shù)是表達在免疫細胞表面的膜型分子或免疫細胞所分泌出來的分泌型分子，比較典型的是CD分子，主要表達在免疫細胞表面。根據(jù)這些細胞分子的類型不同，我們可以把免疫細胞分成不同的類型和亞型。另外分泌型的免疫分子，最典型的就是免疫球蛋白，也就是統(tǒng)稱的抗體，免疫球蛋白是由B淋巴細胞所分泌出來的一種球蛋白，它是一種在抵抗病原生物感染過程中扮演重要角色的分泌型免疫分子。

免疫細胞類型（圖），圖中可以看到這些免疫細胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)還是有所差異的。有的細胞比較大，有的細胞比較??；有的細胞是圓形的，有的細胞是多形的；有的是單核的，有的是多核的。根據(jù)形態(tài)和核的結(jié)構(gòu)，尤其是它們表達的表面標志物的差異我們把它們分成很多類型，這里不一一贅述。

體內(nèi)免疫系統(tǒng)能夠發(fā)揮正常功能首先有賴于解剖結(jié)構(gòu)上的免疫器官、免疫細胞的形態(tài)和功能的正常，其次有賴于它們功能的完善。總的來說，我們的免疫系統(tǒng)的功能分成三個方面：

一是免疫防御，主要有助于機體清除病原微生物及其他抗原。免疫防御在正常情況下有利，但是如果免疫應(yīng)答或者免疫防疫過激，可能造成有害的病理反應(yīng)，如超敏反應(yīng)或者免疫缺陷。免疫缺陷造成免疫防御不夠或者免疫應(yīng)答不足，就會造成對病原生物更易感，導(dǎo)致更多的病原生物的感染。

二是免疫自穩(wěn)。大家知道人體有許多器官和細胞組成，這些細胞都在不斷地生長、損傷、衰老和死亡。這些死亡的細胞會被新生的細胞替代，這些損傷或者衰老的細胞怎么處理呢？就靠免疫系統(tǒng)及時地識別并清除，因此正常的情況是有利的。如果區(qū)別損傷和衰老的免疫應(yīng)答認錯了對象，把自身正常的細胞也作為損傷細胞所識別并清除了，這就會導(dǎo)致病理的反應(yīng)，我們稱作自身免疫病，比如風濕病、類風濕性關(guān)節(jié)炎等等都是自身免疫病，也就是免疫自穩(wěn)發(fā)生了變化。

三是免疫監(jiān)視功能。也就是說免疫系統(tǒng)就像巡邏隊一樣，在我們體內(nèi)隨時進行巡邏、巡查，發(fā)現(xiàn)發(fā)生了突變或者惡變的細胞。也就是容易導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的細胞會被免疫功能所識別，識別以后就會被清除掉。因此這有利于我們機體能夠維持正常的生命，不得或者少得腫瘤。但是當免疫監(jiān)視功能受損以后，有可能會導(dǎo)致不能有效地識別和清除那些已經(jīng)發(fā)生突變或者向惡性轉(zhuǎn)化的細胞，久而久之就可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。以上就是我們所知道的免疫系統(tǒng)的正常的三大功能。

在感染過程中免疫應(yīng)答由以上的免疫系統(tǒng)、免疫細胞和免疫功能共同構(gòu)成免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)它們反應(yīng)的特點，大致可以把免疫應(yīng)答分成兩類：一類是非特異性的免疫；一類是特異性的免疫應(yīng)答。非特異性，也就是說這種免疫應(yīng)答不針對單一或者獨特的病原體，對所有病原體都發(fā)揮作用；特異性的免疫應(yīng)答，是針對特定的抗原、特定的病原體，比如針對乙肝的免疫應(yīng)答，就不會識別和清除那些被丙肝病毒感染、被冠狀病毒感染的細胞，這就是特異功能。

非特異性免疫應(yīng)答包括：一是天然屏障，比如我們的皮膚、黏膜，我們平時皮膚受損以后，如果不及時的清洗就容易發(fā)生傷口感染，這是天然屏障破損導(dǎo)致的感染。二是吞噬作用，這主要是皮膚黏膜和淋巴組織存在大量的單核巨噬細胞，這些單核巨噬細胞對所有病原體和異源性的抗原都有吞噬作用，要把它及時的清除。三是體液因子，也就是免疫分子，比如細胞因子、補體、溶菌酶，這些對清除病原體非常重要。這些由天然屏障、吞噬作用和體液因子共同組成的體內(nèi)的非特異性免疫優(yōu)點是反應(yīng)快速，不需要適應(yīng)，因為針對所有的病原體和衣原體的感染。不足的地方是強度有限，也就是說可能不能有效地、徹底地清除病原體，尤其是病毒感染和細菌感染，光靠非特異性免疫應(yīng)答是不夠的，這時就需要特異性免疫，特異性免疫應(yīng)答分為細胞免疫和體液免疫。細胞免疫主要依賴于我們熟知的T淋巴細胞，而體液免疫主要依賴于B淋巴細胞。B淋巴細胞可以產(chǎn)生免疫球蛋白，根據(jù)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)不同分成IgM、IgA、IgE、IgG等，這些不同亞類的免疫球蛋白在不同的病原感染過程中所產(chǎn)生的時間、扮演的功能以及在抗感染過程中起到的作用都有所區(qū)別。

具體到抗病毒的免疫應(yīng)答，在這兒詳細和大家復(fù)習一下有關(guān)抗病毒的固有免疫和適應(yīng)性免疫的特點。圖中左側(cè)我們稱作固有免疫，它里面包括前面提到的免疫屏障、吞噬細胞、體液因子、自然殺傷細胞。這些都是我們熟知的固有免疫的一部分。圖中右側(cè)是適應(yīng)性免疫，適應(yīng)性免疫主要是由B淋巴細胞和T淋巴細胞發(fā)揮著重要功能，由B淋巴細胞產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)分子是免疫球蛋白，我們又稱作體液免疫，由T淋巴細胞所產(chǎn)生的免疫功能，我們又稱作細胞免疫。當然在適應(yīng)性免疫中間，B淋巴細胞和T淋巴細胞功能的正常發(fā)揮需要設(shè)計非常精密而完善的免疫調(diào)節(jié)的過程。只有精確精準的調(diào)控，才能使得機體的抗病毒免疫應(yīng)答達到最優(yōu)化，也就是最大限度地清除病原，同時最大程度地降低對機體損傷，最終使得患者痊愈。當然如前面所說，任何一件事情都有兩面性，實際上在我們抗病毒的免疫應(yīng)答過程中有有利的地方也有不利的地方。

我就抗病毒的免疫應(yīng)答尤其是適應(yīng)性的免疫應(yīng)答這方面的功能作了簡單的歸納，我們看最右面列出的。

第一，免疫防御，不管是體液免疫還是T淋巴細胞免疫，實際上就是清除病原或者清除病毒的過程，要發(fā)揮這樣的免疫防御功能，有兩種效應(yīng)，一是直接殺傷效應(yīng)，免疫應(yīng)答直接殺傷病原體。比如病毒感染，因為細胞內(nèi)才有病毒，要殺傷病毒、清除病毒最好的辦法是殺傷或者殺死它寄生的細胞，這樣病毒失去了生存環(huán)境，就不能持續(xù)感染。二是間接的殺傷作用。實際上在既往中人類認識到直接殺傷作用固然很好，但是直接殺傷作用是一把“雙刃劍”，消滅了敵人也損傷了自己，為了最大限度的減少對自己的損傷，人類進化過程中也演變出來一種新的殺傷病毒的功能稱為間接抑制作用，也就是說它不殺傷被感染病毒的細胞，而是通過分泌細胞因子或者抗病毒的小分子物質(zhì)作用于被病毒感染的細胞，使得被感染細胞產(chǎn)生抗病毒的小分子，這些小分子再作用于病毒復(fù)制的細胞，最終起到抑制病毒復(fù)制或者清除病毒基因的作用，所以這是間接的。免疫防御既有直接作用也有間接作用。

第二，免疫病理損傷有直接損傷、間接損傷。間接損傷并不是說由免疫直接導(dǎo)致被感染的情況發(fā)生，而是免疫應(yīng)答所介導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)導(dǎo)致被病毒感染的細胞受到損傷，這些稱為間接損傷。

第三，除此之外，前面講到B淋巴細胞主要通過分泌抗體來中和或者清除病毒，因此抗體的產(chǎn)生一般而言是對人有保護性的，有利于疾病痊愈。但是任何事情都有兩面性，任何事情都不是絕對的。在人類與病毒相互作用的過程中，人們發(fā)現(xiàn)某些病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體不僅沒有保護作用反而促進病毒的再感染，典型代表是登革熱病毒感染還有冠狀病毒的感染，比如說SARS、MERS，以及埃博拉病毒。這時候機體產(chǎn)生了抗體，不僅沒有很好地保護宿主，反而當你再次接觸這個病毒的時候還起到增強病毒進入宿主細胞這樣一個過程，這就是抗體介導(dǎo)的增強作用。因此所有疫苗研發(fā)過程中都要謹慎地避開或者評估疫苗接種所產(chǎn)生的抗體應(yīng)答，監(jiān)測究竟是有利于保護個體還是會產(chǎn)生抗體依賴的增強作用，這一點要引起我們重視。

第四，免疫記憶，它有別于非特異性免疫應(yīng)答或者天然免疫應(yīng)答的特點，它具有記憶力。所謂記憶力，當機體的免疫系統(tǒng)遇到一個病原體以后，它在經(jīng)過很長一段時間再次遇到這個病原體的時候就會識別出來，會迅速激發(fā)出來機體對這種病原體的免疫應(yīng)答，我們稱作免疫記憶。B淋巴細胞、T淋巴細胞都有這種記憶，我們疫苗之所以有效，就在于疫苗產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是具有記憶力，我們接種了天花病毒疫苗以后，最長70多年還有免疫識別功能和免疫保護性，這也是在疫苗研發(fā)中需要重點研究的。

宿主的免疫系統(tǒng)是怎樣識別和清除病毒的，這張圖給大家簡單顯示一下。病毒感染過程中，機體的天然免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答在不同的階段扮演不同的功能。橫坐標是感染以后的時間，縱坐標表示疾病發(fā)生的程度、病毒的水平或者免疫應(yīng)答的強度。（圖）可以看到從疾病感染最初的0天，病毒復(fù)制增加，病毒越來越多，首先激發(fā)出來的是我們的天然免疫系統(tǒng)，各種巨噬細胞、NK細胞和免疫分子被激活，紅顏色和綠顏色曲線覆蓋的面積表明天然免疫應(yīng)答被激活，這個過程尤其是對急性病毒感染起到非常重要的作用。在天然免疫應(yīng)答的激活過程中間，在第3天的時候（天數(shù)是虛擬的），就是在一段時間以后，特異性的T淋巴細胞逐漸出現(xiàn)，也就是說，當非特異性免疫應(yīng)答被激活以后，特異性免疫應(yīng)答在逐漸激活，特異性T淋巴細胞或B淋巴細胞的激活使得病毒的數(shù)量逐漸地減少，一直到清除。這給我們非常清晰的提示，就是在我們的機體抗病毒的過程中間，天然免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答需要非常好的協(xié)調(diào)與配合。但是時間點上兩者有所區(qū)別，在早期或者極早期，天然免疫扮演非常重要的角色，中后期獲得性免疫應(yīng)答扮演更重要的角色，甚至是至關(guān)重要的角色。

前面已經(jīng)給大家介紹過我們的免疫應(yīng)答是“雙刃劍”，一方面可以清除病毒，一方面可能造成機體損傷。在免疫病理損傷或者感染過后誘導(dǎo)了免疫應(yīng)答，尤其是非特異性免疫應(yīng)答以后，我們機體可以發(fā)生一些炎癥反應(yīng)。除了感染，其實所有的損傷，只要導(dǎo)致細胞損傷都可以引起炎癥因子的釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)又可以使得更多的炎癥細胞、免疫細胞在感染或者損傷的局部聚集，聚集的目的是為了清除病原體并修復(fù)。但是當炎癥在局部發(fā)生以后，如果不能夠及時地得以緩解，又會釋放大量水解酶，這時候就會造成局部損傷。也就是說感染誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答除了能夠消滅和清除病毒，促進疾病恢復(fù)，也可能導(dǎo)致異常免疫應(yīng)答，造成局部或全身的免疫病理損傷，甚至出現(xiàn)超敏反應(yīng)、自身免疫疾病、免疫缺陷和腫瘤等等。

病毒和機體免疫系統(tǒng)相互作用的后果是什么呢？在新冠病毒疫情發(fā)生以后，大家學(xué)到了很多新名詞，比如說現(xiàn)在大家最關(guān)注的無癥狀感染者的問題，對我們從事感染病、傳染病專業(yè)的醫(yī)生來說，這個名詞是耳熟能詳?shù)?。病毒感染進入人體以后有以下幾條途徑（圖）。

第一，進入人體以后很快被天然免疫系統(tǒng)清除掉，不能大量繁殖，也不能造成任何局部可見或者不可見的損傷。這種類型相當多，因為在自然界中有看不見的病原體存在，每時每刻機體都在接觸這些病原體，但我們大多數(shù)的時間是不生病的，也就是機體只要免疫屏障正常，這些病毒即使接觸到我們的皮膚也未必能夠造成感染。

第二，形成感染。感染以后的結(jié)局也是有不同的，一是隱性感染，不出現(xiàn)癥狀的，這個病毒確實在機體細胞內(nèi)進行繁殖，而且具有一定傳染性，但最終這個病毒被機體的非特異性免疫和特異性免疫清除了，這時候去做特異性的病原檢測，可能查不到病原體，由于他沒有癥狀，他也不用看醫(yī)生，如果這時候檢查他身體對特異性病原的抗體可能是陽性的，我們就診斷他為隱性感染或者既往感染。最典型的是甲肝病毒感染和戊肝病毒感染，它們都是經(jīng)過消化道傳播。實際上我們遇到很多的病人到醫(yī)院看病，在檢查過程中發(fā)現(xiàn)他的甲肝病毒IgG或者戊肝病毒IgG抗體陽性，但當詢問他病史的時候，他說從來沒有得過肝炎，沒有過這樣的歷史，為什么有甲肝抗體和戊肝抗體，這就說明我們在日常的生活中，比如在路邊攤吃早餐衛(wèi)生條件不好，可能吃的過程中接觸到被甲肝病毒或者戊肝病毒污染的食物，但是病毒量并不是很多，沒有造成臨床癥狀，但是確實是被感染了。這種隱性感染是大多數(shù)的情況。

二是顯性感染，有臨床癥狀。這種顯性感染，在所有感染中機率是最低的，但是臨床中又是最多的，因為只有有病的人才到醫(yī)院找醫(yī)生。顯性感染的結(jié)局無外乎疾病痊愈或者死亡，或者這個病毒得以持續(xù)的在機體存在，也就是慢性化。還有一種可能的結(jié)果是所謂的病原攜帶者，這個病毒在機體里長期存在、復(fù)制，不出現(xiàn)臨床癥狀，能夠通過體液或者血液來攜帶病毒和傳輸病毒，這時候通過病毒檢測方法，在實驗室可以檢測到這個人有病原體。大家熟知的乙肝的表面抗原攜帶者，很多人從小感染乙肝病毒，但是并不出現(xiàn)肝功能異常，每年體檢都是正常，可能20年、30年、40年后才出現(xiàn)肝功能異常。還有一種潛伏性感染，是病毒感染機體以后導(dǎo)致持續(xù)性慢性感染，但是用病原檢測方法在體內(nèi)檢查不到病原體，這時候病原體到哪兒去了？它潛伏到細胞里，低復(fù)制狀態(tài)，不繁殖病毒也不產(chǎn)生病毒抗體，因此機體用實驗室檢測方法是查不出來的。以上這些都是病毒感染機體以后可能的后果。

這些不同的后果究竟是什么決定的？為什么同樣的病原體感染可以有不同結(jié)局？很重要的一個因素就是被感染個體的宿主出現(xiàn)不同的免疫應(yīng)答，也就是病毒和宿主的免疫系統(tǒng)的相互作用決定了不同個體的感染結(jié)果。

正如我們所提到的病毒在自然界中生存必須要適應(yīng)生存原則，它想在宿主中長期存在，要避開機體有效的免疫清除，它必然要產(chǎn)生一些新的策略或者新的方法，來適應(yīng)機體的免疫應(yīng)答，否則就很快被機體免疫系統(tǒng)清除，就不能夠生存，這個病毒就滅絕了。它通過什么樣的途徑可以避開或者避免被機體的免疫清除呢？根據(jù)現(xiàn)在研究的一些理論，有很多的機制，包括降低機體免疫系統(tǒng)的有效性、降低抗病毒細胞因子的作用、增加感染細胞對CTL介導(dǎo)殺傷的抗性、感染免疫豁免區(qū)、誘導(dǎo)免疫耐受以及免疫逃逸等。大家知道流感病毒有不同的亞型，流感病毒也是伴隨人類很長時間，人們對于流感病毒的大流行、地區(qū)性流行都已經(jīng)非常適應(yīng)，但是依然沒有非常有效的疫苗接種后可以預(yù)防所有流感病毒的感染，為什么？因為流感病毒是RNA病毒，這個病毒在復(fù)制過程中很容易發(fā)生變異，也就是說它改變自己的外貌，今天穿一件長袍馬褂，明天可能穿一件西服，今天戴了黑色的帽子，明天戴了一頂白色的帽子，就使得機體免疫系統(tǒng)不能有效的識別它，不能識別也就不能及時清除，這就是免疫逃逸。冠狀病毒也有變異性，但迄今為止我們看到冠狀病毒的變異性包括SARS、MERS，相對來說它的變異性不如流感病毒，但新冠病毒的變異性究竟如何？讓我們拭目以待。這還有待于進一步的積累資料，用科研的依據(jù)來了解它是否能夠變異，是否會有免疫逃逸現(xiàn)象的出現(xiàn)，這對我們研究有效的疫苗是非常重要的。

以上是和大家簡單回顧了病毒感染和免疫之間的相互作用的基本知識。歸納起來就是機體的抗病毒免疫應(yīng)答，包括天然免疫和獲得性免疫。不同的病毒可能刺激不同的免疫應(yīng)答和效應(yīng)機制。病原體在宿主體內(nèi)的生存和致病能力取決于它們能否逃避和抵抗機體的免疫。病毒感染造成的組織損傷和疾病不僅與病原體有關(guān)系，也同樣和機體的免疫應(yīng)答有密切的聯(lián)系，病毒和宿主免疫系統(tǒng)的相互作用決定了病毒感染的結(jié)局。

講了這些基本的常識以后，接下來和大家分享新冠病毒感染以后和宿主免疫系統(tǒng)相互作用的特點。大家可能知道新冠病毒疾病的主要病理特征是肺部炎癥、出血、壞死和透明栓的形成，外周血淋巴細胞減少，部分患者出現(xiàn)細胞因子風暴，甚至導(dǎo)致死亡。新冠病毒感染可以激活先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。有效的免疫應(yīng)答有助于清除病毒和疾病恢復(fù)，但是失控的炎癥性反應(yīng)和受損的適應(yīng)性免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致局部或全身組織損傷。新冠病毒感染可以誘導(dǎo)特異性抗體的產(chǎn)生，但是這種抗體除了具有保護性之外是否還有致病性，是否會有抗體增強作用，迄今還沒有足夠的證據(jù)說明這一點。

（圖）這張圖顯示出來新冠病毒感染者外周血細胞的改變，最典型的改變是T淋巴細胞總量降低，疾病早期CD3陽性、CD4陽性、CD8陽性降低，在淋巴細胞降低的同時，有的細胞在發(fā)病早期是升高的，就是單核細胞和中性粒細胞，因此有人用中性粒細胞和T細胞比例做疾病重癥化的評估。

除了細胞的改變外就是抗體應(yīng)答，針對新冠病毒感染抗體應(yīng)答，很多學(xué)者做了非常系統(tǒng)的研究，包括中國的學(xué)者和國外的學(xué)者。近期，重慶醫(yī)科大學(xué)黃愛龍教授團隊在Nature Medicine上發(fā)表了一篇文章，詳細描述了針對新冠病毒的抗體應(yīng)答。大家可以看到，在新冠病毒感染過后，機體可以在很早的時間點就產(chǎn)生抗體，而且這個抗體確實是可以分為IgM和IgG型，IgM型和IgG型出現(xiàn)的頻率和時間的早晚在不同個體有不同的表現(xiàn)。但是有個趨勢非常明顯，和我們既往的知識是吻合的，IgM持續(xù)時間沒有IgG持續(xù)時間長，IgM可能有助于早期感染的診斷，而IgG抗體檢測的陽性有助于了解是否既往感染過新冠病毒，有助于用于血清流行病學(xué)調(diào)查。

我們近期也對新冠病毒感染抗體在不同人群做了研究，其中包括醫(yī)務(wù)人員、輕癥患者、重癥患者，由于時間有限我摘取一些要點和大家匯報。（圖）我們不僅僅做了抗體的動態(tài)變化，我們把抗體應(yīng)答進行了更詳細的分析。針對不同抗原的抗體應(yīng)答，我們分成兩類，一類是針對核心抗原，一類是針對新冠病毒的表面抗原。針對兩種抗原的抗體應(yīng)答基本規(guī)律是一樣的，但水平高低是有區(qū)別的，尤其是對這些抗體產(chǎn)生的動態(tài)變化和疾病的輕重程度，以及是否接受過免疫調(diào)節(jié)劑的治療和是否產(chǎn)生中和抗體，都進行了詳細的比較。我們發(fā)現(xiàn)針對核心抗體和針對表面的S抗體的應(yīng)答，在疾病的重癥化的預(yù)測價值方面可能是不一樣的，針對S抗體的應(yīng)答和中和性抗體的相關(guān)性非常高，S抗體陽性或者S抗體越高，可能中和抗體的中和活性比較高。在重癥患者中發(fā)現(xiàn)中和性抗體滴度并不意味著具有非常強的保護作用，或者現(xiàn)在還不能解釋為什么重癥病人中S抗體、中和抗體滴度也比較高，這個工作還有待進一步詳細研究。

細胞因子風暴的問題，細胞因子風暴又稱炎癥風暴，主要是指機體感染以后產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，這時候細胞因子大量分泌造成很多器官損傷或者患者死亡。細胞因子風暴在很多病毒感染疾病，尤其是急性重癥的病毒感染過程中都會發(fā)生，新冠病毒感染也不例外，但并不是百分之百的患者都出現(xiàn)。參與炎癥風暴的細胞因子很多種，有干擾素、白介素、趨化因子、腫瘤壞死因子等等，這些不同的細胞因子來源于不同的細胞類型，在炎癥風暴中的作用也有所不同，在這里不贅述了。

（圖）最近我們對新冠病毒感染以后的細胞因子譜的特征變化進行了分析，我們發(fā)現(xiàn)新冠病毒和其他的學(xué)者的結(jié)論是類似的。在新冠病毒感染過以后，與輕癥病人相比，重癥患者中的細胞因子，包括腫瘤壞死因子、白介素6、白介素10的水平明顯高于輕癥患者，就提示在這些重癥患者中細胞因子風暴扮演了重要的角色。

有的學(xué)者比較了輕癥和重癥患者中不同細胞因子檢測水平之間的差異，經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析可以看到重癥患者中白介素6的水平更高，具有顯著差異。T淋巴細胞減少幅度更大，也具有顯著性差異。

（圖）在重癥患者中，T細胞表達很多的白介素6和GM-CSF因子，而這些分子的表達也預(yù)示這個患者體內(nèi)有炎癥風暴的存在。前面已經(jīng)提到炎癥風暴中很多細胞因子，迄今研究發(fā)現(xiàn)白介素6是非常重要細胞因子，它可以啟動B淋巴細胞應(yīng)答和急性期反應(yīng)，促進合成急性期蛋白，有助于機體抵抗病毒感染。同時，過高的白介素6可導(dǎo)致血栓形成、血管滲漏和心肌功能障礙相關(guān)各種病理變化，導(dǎo)致組織缺氧、低血壓、多器官功能障礙和DIC，同時它還對T淋巴細胞應(yīng)答產(chǎn)生抑制。也就是過高的白介素6的應(yīng)答，對機體抗病毒沒有正向的作用，反而起了不好的調(diào)控作用，因此白介素6升高往往預(yù)示著預(yù)后不好。

過去對SARS的研究也發(fā)現(xiàn)，細胞因子扮演重要角色，尤其是細胞因子風暴，但是SARS感染中，關(guān)鍵的細胞因子I型干擾素有別于白介素6，它通過另外一種不同的機制來導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的過度激活，導(dǎo)致細胞因子風暴的形成，炎癥的形成和加劇，最后導(dǎo)致機體的病理變化。肺部的病毒感染過程中導(dǎo)致炎癥風暴或者細胞因子風暴形成的過程大同小異，歸納起來有以下幾個方面值得重視。

第一，肺部局部的病毒感染通過天然免疫應(yīng)答通路激活局部的免疫細胞，分泌炎性細胞因子和趨化因子。第二，這些因子會募集和活化粒細胞及淋巴細胞，產(chǎn)生更多的細胞因子和趨化因子，也就是說正向反饋作用。這種正反饋的通路一般是適度的可控的，也就是使得反應(yīng)不要過激，最終可以清除病毒，使得疾病恢復(fù)。但是當這種調(diào)控失效的時候，免疫系統(tǒng)就會被大量活化，進而分泌出更多的細胞因子，從而引起所謂的細胞因子風暴形成重癥化。

（圖）這張圖顯示出來早期的輕癥的免疫應(yīng)答和重癥的晚期的免疫應(yīng)答導(dǎo)致的免疫損傷的比較，可以看到重癥的時候，過激的或者沒有適當調(diào)控的免疫應(yīng)答，最后導(dǎo)致大量的細胞因子和炎癥介質(zhì)的分泌，大量的炎性細胞在局部浸潤，導(dǎo)致最終局部肺泡和肺泡外結(jié)構(gòu)發(fā)生了病理損傷，導(dǎo)致了疾病的重癥化。

對炎癥風暴的治療目前為止還沒有特效藥，激素或者非甾體類的激素在臨床比較常用，包括在疫情中我們也使用過，但是使用的都是短期的，不是大劑量使用，療效還有待進一步的評估。針對炎癥風暴或者器官因子風暴的治療，現(xiàn)在靶向這些炎癥介質(zhì)治療的策略得到大量重視，尤其是針對白介素6已經(jīng)進行了一定規(guī)模的臨床研究，得到了一些比較有希望的結(jié)果，尤其對重癥患者的治療取得了比較好的療效，臨床的觀察數(shù)據(jù)還是非常有限的，還要進一步擴大樣本量。

我們新冠病毒感染的治療其實是一個綜合治療，需要有經(jīng)驗的醫(yī)生對患者的疾病進行詳細評估，及時地把握病情的轉(zhuǎn)折點或者及時預(yù)測病人預(yù)后的轉(zhuǎn)歸，及時進行干預(yù)，這個干預(yù)一定是恰當?shù)母深A(yù)。所以綜合利用不同的治療策略，是我們治療新冠病毒感染的一個非常有效的策略，在沒有有效的抗病毒藥物的前提下，聯(lián)合治療是非常有效的。

前面提到新冠病毒感染可以導(dǎo)致淋巴細胞的減少，而淋巴細胞尤其是T淋巴細胞是我們適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要細胞，淋巴細胞的減少可想而知，尤其是CD4陽性和CD8陽性T淋巴細胞減少，大大影響了我們體內(nèi)針對新冠病毒適應(yīng)的免疫應(yīng)答。由此可以預(yù)測這些患者的體內(nèi)細胞免疫功能會降低的，在我們自己的研究中我們比較了重癥患者外周血T細胞減少程度與疾病嚴重程度相關(guān)性，

結(jié)果如上圖，可以看到T淋巴細胞減少的越多，它的疾病嚴重程度越強，兩組之間（輕癥和重癥）T淋巴細胞數(shù)量有顯著差異。這些T淋巴細胞的表面標志物也發(fā)生了很大變化，我們和國內(nèi)一些學(xué)者研究都發(fā)現(xiàn)，比較重癥和非重癥以及健康人的T淋巴細胞表面的標志物，發(fā)現(xiàn)病人中標志物的表達大多數(shù)是活化的表型，活化的表型表明，這些T淋巴細胞雖然數(shù)量減少但是高度被活化，活化以后這些細胞會凋亡或者死亡，最后導(dǎo)致T淋巴細胞功能的降低，這就比較好的可以理解，為什么T淋巴細胞表面活化標志物增加，一定是跟疾病的嚴重程度有關(guān)系。

我們自己的研究以及國內(nèi)同行的研究發(fā)現(xiàn)，抗體的產(chǎn)生和T淋巴細胞應(yīng)答強度是有一定相關(guān)性的。我們知道T淋巴細胞，CD8或CD4，尤其是CD4細胞，它的功能的發(fā)揮對B淋巴細胞功能的正常發(fā)揮扮演著重要角色，這也不難理解為什么T淋巴細胞應(yīng)答的強度和中和抗體水平呈正相關(guān)，也就提示，如果T淋巴細胞應(yīng)答比較好的話，特異性的B淋巴細胞應(yīng)答也會比較好。

既然是這樣，為什么對于重癥患者它的疾病依然重癥化甚至導(dǎo)致死亡，這就是機體免疫應(yīng)答的調(diào)控的失衡。這張圖就可以顯示出來天然免疫應(yīng)答和特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控如果失衡，就會導(dǎo)致病毒不能被有效清除，疾病進展甚至重癥化，相反如果天然和特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)恰到好處，就是反應(yīng)及時同時能得到有效控制，不過度應(yīng)答，這時候感染者可以恢復(fù)，也就是為什么80%以上的輕癥患者、典型病人就會順利恢復(fù)。

基于以上對于新冠病毒感染免疫應(yīng)答研究的了解，人們提出來在新冠病毒感染過程中除了大家所希望研發(fā)一些針對新冠病毒感染的特效的抗病毒藥物外，能不能使用一些包括白介素6拮抗劑之類的免疫調(diào)節(jié)治療的策略聯(lián)合治療，使得更多患者能夠恢復(fù)，減少重癥化的傾向?，F(xiàn)在國內(nèi)外的學(xué)者正在進行這方面的研究，選擇免疫學(xué)的靶點也很多，這兒不贅述了。

我們了解病毒和宿主的免疫應(yīng)答，其目的是想控制病毒感染或者減少病毒感染對人類健康的危害。疫苗是控制病毒傳染的一個利器，這已經(jīng)被歷史所證明的。我們知道的天花疫苗，使得人類消滅了天花這個傳染病。但是這僅僅是一個成功的例子。當然，脊髓灰質(zhì)炎疫苗對于控制小兒麻痹癥也起到重要的作用。疫苗確實是非常重要，但是疫苗的研發(fā)絕不是一蹴而就，疫苗研發(fā)面臨巨大的挑戰(zhàn)，成功的比率很低，正如大家所熟知的流感病毒疫苗，迄今為止由于流感病毒不斷地變異，所以每年要研發(fā)新疫苗，接種新疫苗，所以疫苗的研發(fā)雖然是控制病毒傳染病的重要武器，但是疫苗的研發(fā)不可小視，不可大意，不要覺得它是一蹴而就的事情。

對于新冠病毒疫苗的研發(fā)，還有很多我們所不熟知的或者沒有了解的問題。

一是新冠病毒感染過以后是不是可以導(dǎo)致保護性免疫呢？現(xiàn)在還缺乏一些證據(jù)，或者證據(jù)還不是很充足。

二是新冠病毒感染過以后導(dǎo)致機體的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生的抗體或者細胞免疫能持續(xù)多長時間呢？是三個月、三年還三十年？不清楚，這跟我們今后研究疫苗或者研發(fā)疫苗是非常重要和十分相關(guān)的。

三是抗體增強作用，是不是針對新冠病毒產(chǎn)生了抗體，除了中和抗體外還有抗體增強作用的抗體產(chǎn)生呢？如果有，我們疫苗研發(fā)中要避開可能誘導(dǎo)ADE的抗原。

四是究竟用什么抗原作為疫苗研發(fā)的靶抗原，迄今學(xué)界有很多爭論和選擇。

五是我們選擇了恰當?shù)目乖蛘咔‘數(shù)牟《咀鳛橐环N滅活的或者潛在的疫苗，那么使用什么樣的載體把這個疫苗運送到人身上？

再有就是疫苗的安全性、有效性還有待進一步證實。

疫苗什么時間能研發(fā)出來？這不是一蹴而就的，需要相當長的時間才能有一個結(jié)論，現(xiàn)在很難預(yù)測。

以上就是今天和大家一起復(fù)習的有關(guān)病毒與宿主的相互作用，尤其是新冠病毒給我們帶來的新的知識點和新的挑戰(zhàn)。小結(jié)一下：

病毒與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用決定了感染的結(jié)局。適者生存，病毒與宿主的共進化是一個連續(xù)不斷的生命過程。

新冠病毒感染可激活先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。有效的免疫應(yīng)答有助于清除病毒與疾病恢復(fù)。然而失控的炎癥性反應(yīng)或受損的適應(yīng)性免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致局部和全身組織損傷。

新冠病毒感染可以誘導(dǎo)特異性抗體的產(chǎn)生，然而這種抗體除了具有保護性是否還有致病作用尚有待進一步確定。

了解新冠病毒與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用不僅有助于我們理解新冠病毒的致病機制，更加有利于疫苗的研發(fā)和疫情防控。以上是我和大家分享的內(nèi)容。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的杨东亮：免疫功能的差异对新冠病毒患者有着非常重要的作用的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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