圖片來源：cellculturedish.com

　　根據(jù)醫(yī)藥媒體 STAT 報道，6 月 23 日 Audentes Therapeutics 公司發(fā)給患者群體的兩封信函顯示，兩名患有罕見神經(jīng)肌肉疾病的兒童在接受高劑量基因療法的臨床試驗后死亡。這種基因療法被稱為 AT132，旨在治療 X 染色體連鎖肌小管性肌病——一種由單個基因突變引起的致命疾病。

　　據(jù)悉，共有 17 名患有罕見的神經(jīng)肌肉疾病的兒童接受了 Audentes Therapeutics 的 AT132 基因治療，其中一名接受高劑量治療（3×1014 vg/kg，即3×1014 基因組拷貝/每千克體重）的患者 5 月 6 日死于敗血癥。另外兩名同樣注射高劑量藥物的患者隨后出現(xiàn)了嚴重的副作用，其中一人于 6 月 23 日死亡。該患者在治療后出現(xiàn)進行性肝功能障礙，傳統(tǒng)治療沒有效果，不久病情惡化，最終死于細菌感染和敗血癥。

　　這令人想到了基因治療領(lǐng)域最早也是最著名的一次死亡事故：1999 年，18 歲男孩杰西·格爾辛格（Jesse Gelsinger），因患有尿素循環(huán)障礙（urea cycle disorder）接受了腺病毒基因療法的臨床試驗后死亡。當(dāng)時腺病毒被用做載體，把基因插入病人的細胞來替換那些丟失或功能失調(diào)而導(dǎo)致疾病的部分。但是腺病毒本身毒性所觸發(fā)的免疫反應(yīng)讓杰西的免疫系統(tǒng)過載，死于多器官衰竭，這次事故讓公眾對基因治療陷入恐慌，更讓整個基因治療行業(yè)陷入崩塌和停滯。

　　直到更為安全的載體——腺相關(guān)病毒 AAVs 被發(fā)現(xiàn)，基因治療才再次興起。AAVs 比腺病毒更為安全，而且新發(fā)現(xiàn)的 AAV8、AAV9 將基因轉(zhuǎn)入細胞中的能力比腺病毒強 10-100 倍。據(jù)悉，約有 42 家公司、近 100 個藥物研發(fā)項目使用 AAVs 載體進行基因治療。此次死亡事故中 Audentes Therapeutics 公司用于基因治療的載體便是 AAV8，在此之前，AAV8 在治療年齡較小的神經(jīng)肌肉疾病患者中表現(xiàn)良好。

　　對于造成此次死亡事故可能的原因，Audentes Therapeutics 首席執(zhí)行官娜塔莉·霍爾斯（Natalie Holles）表示，17 名患者中有嚴重副作用的 3 名患者年齡都較大，體重也較重。因為治療的劑量是根據(jù)體重而定的，這意味著他們接受了更高的病毒載量；同時他們都有肝臟疾病病史，但是在接受低劑量治療（1×1014 vg/kg）的 6 名患者中，4 名有肝病病史的患者均未出現(xiàn)嚴重的肝臟問題。據(jù)悉，治療神經(jīng)肌肉疾病的基因療法可能需要特別高劑量的 AAVs，只有才能讓足夠多的病毒載體穿透血腦屏障到達神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部。Audentes 使用的高劑量是基因治療中測試的最大劑量之一。

　　霍爾斯承諾將對這兩起案件進行徹底地調(diào)查。但同時她也表示不應(yīng)因為此事過早對基因治療的安全性下結(jié)論。

　　基因治療領(lǐng)域先驅(qū)、AAVs 研發(fā)者之一詹姆斯·威爾遜（James Wilson）早在數(shù)年前就曾對治療中使用的高劑量載體表示過擔(dān)憂。2018 年 2 月，威爾遜發(fā)表了一篇論文，表明 AAV 會在高劑量下引發(fā)猴子和豬的嚴重毒性反應(yīng)，其中一只實驗猴由于肝臟衰竭不得不接受安樂死，他呼吁研究人員進行基因診療應(yīng)進行更多的監(jiān)測。威爾遜的合作者、麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授高光坪也曾表示過類似的看法，他在 2019 年接受 Chemical & Engineering News 采訪時表示：“我擔(dān)心這個領(lǐng)域發(fā)展太快，讓人們變得不那么謹慎，可能會讓杰西?蓋爾辛格這種事情再次發(fā)生”。

　　一些專家敦促在更多的信息出現(xiàn)之前對此次案件保持謹慎。Spark Therapeutics 聯(lián)合創(chuàng)始人，洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）的客座教授凱瑟琳·海伊（Katherine High）說：“現(xiàn)在確定此次死亡事故的確切意義還為時過早。”她提到了一個 2019 年發(fā)生的死亡案例，患者在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基因治療試驗中死亡，但原因似乎是關(guān)節(jié)炎藥物導(dǎo)致感染的結(jié)果，而不是基因治療的載體。“這就是我認為在沒有看到數(shù)據(jù)的情況下進行理論推導(dǎo)是錯誤的原因之一。”海伊說。

　　世界血友病聯(lián)合會醫(yī)學(xué)副主席、多家基因治療公司的顧問格倫·皮爾斯（Glenn Pierce）表示：“在將 AAVs 輸送給人體的過程中，我們對這種治療的生物學(xué)知之甚少。這個不幸的事件可能是進行基礎(chǔ)研究以支持臨床發(fā)展的警鐘，因為基因治療使用的 AAVs 劑量越來越高。”

　　Audentes 公司于 2019 年 12 月被日本 Astellas Pharma 公司以 30 億美元的價格收購。AT132 原本打算在今年提交治療方案，期望年底獲得 FDA 批準，但是現(xiàn)在該計劃在此次患者死亡事故后被叫停。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的基因疗法又遇挫折：两名儿童接受试验性疗法后死亡的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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