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核磁共振成像(MRI)是神經(jīng)放射學(xué)診斷的一種非侵入性成像工具。最近提出的自動MRI分析的概念結(jié)合機器學(xué)習(xí)的使用，可以用來輔助診斷和預(yù)后。雖然這些學(xué)術(shù)創(chuàng)新已被證明在控制環(huán)境變量時大體上有效，但它們在臨床實踐中的應(yīng)用仍面臨著許多未滿足的條件，例如：跨不同人群（編者注：即人群異質(zhì)性，也即機器學(xué)習(xí)中用到的不同的數(shù)據(jù)集）可靠執(zhí)行的能力，在存在共病（編者注：即同時罹患兩種及以上疾病）的情況下穩(wěn)健工作的能力，以及不受掃描儀硬件和圖像質(zhì)量影響的能力。缺乏實際的置信邊界及無法處理丟失的數(shù)據(jù)也減少了這些方法中的大多數(shù)在學(xué)術(shù)研究之外的應(yīng)用。掌握診斷過程中的復(fù)雜挑戰(zhàn)可能有助于研究人員在多模態(tài)數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新的生物結(jié)構(gòu)，并改善臨床試驗的分層（stratification），為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)鋪路。本文介紹了用于腦MRI診斷分析的計算機方法的最新進展。并對目前這些方法的臨床有效性進行了嚴(yán)格評估，并強調(diào)了該領(lǐng)域的挑戰(zhàn)和未來前景。

[注?*機器學(xué)習(xí)：計算機在沒有特定指令的情況下執(zhí)行任務(wù)的方法和應(yīng)用；比如，在監(jiān)督學(xué)習(xí)中，計算機通過最小化訓(xùn)練數(shù)據(jù)上的目標(biāo)函數(shù)來學(xué)習(xí)執(zhí)行任務(wù)。]

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1.引言

?核磁共振成像（MRI）是一種多用途的成像技術(shù)，在臨床神經(jīng)放射科中常規(guī)使用（1，2）。腦MRI是診斷多發(fā)性硬化癥（3）、腦腫瘤（4）和癡呆癥（5）的主要工具。其他側(cè)重于監(jiān)測個體的用例包括對腦卒中、動脈瘤、腦積水、感染和頭部損傷的評估。使用醫(yī)學(xué)影像的一個主要動力是對個性化治療的需求和（數(shù)據(jù)）可獲得性的增加(6，7)。目前，臨床常規(guī)收集的數(shù)據(jù)集數(shù)量以每年超過6%的速度增長（8）。這一增長速度超過了培訓(xùn)合格人員的速度；因此，要充分利用所有數(shù)據(jù)，需要對現(xiàn)有的流程進行改進，以提高數(shù)據(jù)吞吐量。將計算機輔助圖像分析以非破壞性的方式整合到以人為中心的診斷流程中，可以實現(xiàn)這樣的轉(zhuǎn)變。盡管是基于研究數(shù)據(jù)集中特定人群的分類任務(wù)，計算機在基于MRI區(qū)分健康對照組和病理證實的阿爾茨海默癥患者方面的性能已經(jīng)達到了人類水平（9），而且在精神疾病的二元分類任務(wù)中，計算機的表現(xiàn)出眾（10）。在神經(jīng)腫瘤學(xué)研究中，MRI在描述腦腫瘤的異質(zhì)性、發(fā)現(xiàn)放射學(xué)和組織病理學(xué)變量之間的關(guān)系以及預(yù)測臨床結(jié)果方面顯示出了巨大潛力（11，12）。

高級MRI對比度（例如，時間序列和擴散數(shù)據(jù)）包含豐富的信息，臨床醫(yī)生無法直接解讀，或者需要花費大量精力去獲取或解讀，如手動病變檢測和分割。在這些情況下，計算機化的方法可以通過提供多模態(tài)成像的補充可解釋性數(shù)據(jù)，并通過輔助讀取標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)性放射學(xué)圖像來增加數(shù)據(jù)吞吐量，從而改善診斷過程。補充信息也可能來自于使用合適統(tǒng)計框架從大數(shù)據(jù)集中獲得的人群異質(zhì)性的更佳解讀。來自神經(jīng)科學(xué)研究和數(shù)據(jù)挖掘的機械模型知識可以作為先驗知識來簡化大腦中生物物理過程的特定模型。然而，對特定模型的采用取決于適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計模型和數(shù)據(jù)的可用性，以做出準(zhǔn)確的推斷。對大腦的生物物理過程進行真實的建模比較困難，模型參數(shù)的估計需要大量的數(shù)據(jù)。相比之下，基于替代生物標(biāo)志物的模型更容易估計。在可估計性和復(fù)雜性方面，貝葉斯模型介于基于生物標(biāo)志物的模型和物理模型之間（13）。更復(fù)雜的模型估計需要更多的數(shù)據(jù)或先驗領(lǐng)域知識納入，從而有效地降低了模型的復(fù)雜性。

許多基于模型的生物標(biāo)志物的單體預(yù)測研究已經(jīng)證明了多變量神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)與臨床上使用的診斷標(biāo)簽高度相關(guān)（10，14）。然而，這些在學(xué)術(shù)環(huán)境中建立的方法學(xué)創(chuàng)新，尚未轉(zhuǎn)化為臨床實踐（15）。一個在干凈的研究樣本中表現(xiàn)良好的方法，在臨床環(huán)境中由于人群和技術(shù)的差異，在可用數(shù)據(jù)不那么清潔的情況下可能會失敗（16）。在人群中，生物標(biāo)志物和認(rèn)知特征之間的相關(guān)性中的大量差異仍然不能用線性和非線性相關(guān)分析來解釋，在臨床樣本中，尤其是在早期和前驅(qū)階段，單樣本預(yù)測的準(zhǔn)確率仍然較低。為了提高預(yù)測模型的準(zhǔn)確率，可以將可分配方差歸因于亞組。人群中的異質(zhì)性可以通過潛在結(jié)構(gòu)來建模（17-19），并且可能只能通過大的橫斷面和縱向數(shù)據(jù)集來顯示。這可能有助于識別亞群和大量尚未解釋的差異(variance)。在技術(shù)層面上，自動化方法的普適性要求提取的（潛在）特征獨立于掃描儀硬件。在多中心環(huán)境下，提高魯棒性的一種常見方法是在圖像采集層面上進行協(xié)調(diào)(20)，對數(shù)據(jù)進行池化（編者注：即數(shù)據(jù)采集的降采樣）(21)。替代方法使用一種補償采集后特定點的偏差的方法（22-24）。然而，在采集水平上的跨中心統(tǒng)一需要在質(zhì)量上作出妥協(xié)，因為必須找到最低公分母。同樣，只有在有參考樣本的情況下，才有可能有以參考樣本為基礎(chǔ)的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，即使有這樣的參考樣本，數(shù)據(jù)中仍會有區(qū)域偏差（geographic biases）。另一個阻礙多變量分類方法在臨床上使用的問題是，研究樣本通常是在互斥條件下對屬于不同組的同質(zhì)樣本進行評估，而混合性病變是常見的，特別是在老年人群中。對于臨床實踐，不僅要考慮預(yù)測的準(zhǔn)確性，還要考慮預(yù)測的置信度（25）。因此，為了產(chǎn)生生態(tài)學(xué)上有效的臨床終點，預(yù)測方法必須提供實際的置信度和足夠的平均準(zhǔn)確度。2012年，Kl?ppel等人（26）假設(shè)，要推進基于MRI的機器學(xué)習(xí)在臨床實踐中的應(yīng)用，必須要有三個主要的方法學(xué)改進：(a)多中心環(huán)境下的魯棒性，(b)預(yù)測同時發(fā)生的條件的能力，以及(c)實際不確定性的輸出。

盡管MRI分析在圖像采集、圖像分析、統(tǒng)計建模和端到端學(xué)習(xí)等方面都取得了進展，如圖1所示，但我們認(rèn)為上述三個方面的改進仍然是學(xué)術(shù)研究推廣到臨床實踐所需要的基本研究領(lǐng)域。

圖1??神經(jīng)放射學(xué)診斷的MRI和數(shù)據(jù)分析概況。

? ? ?兩種典型的方法是基于手工設(shè)計特征的統(tǒng)計學(xué)習(xí)和端到端學(xué)習(xí)。本綜述的結(jié)構(gòu)如圖所示，首先介紹了在臨床神經(jīng)放射學(xué)中使用MRI和數(shù)據(jù)分析的動機（第1節(jié)）。圖像采集（第2.1節(jié)）涉及到獲取不同對比度的三維圖像和時間序列的基礎(chǔ)知識。在圖像分析中（2.2節(jié)），對圖像進行預(yù)處理，提取各種典型的圖像屬性和復(fù)雜的放射學(xué)特征。嵌入和統(tǒng)計建模（2.3節(jié)）涉及到將圖像特征合并到統(tǒng)計框架中。第2.4節(jié)討論了如何在沒有中間手工設(shè)計的特征的情況下訓(xùn)練一個復(fù)雜的診斷模型。第3節(jié)展示了預(yù)后和診斷在神經(jīng)放射學(xué)中的各種應(yīng)用。在第4節(jié)中，我們就如何克服當(dāng)前的挑戰(zhàn)，以推動該領(lǐng)域向臨床有效性和應(yīng)用方向發(fā)展，發(fā)表了自己的看法。縮寫：ROI，感興趣的區(qū)域；T1-Gd，T1加權(quán)后對比度；T2-FLAIR，T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)。

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2.?核磁共振成像采集和分析的要素

2.1??圖像采集

?核磁共振成像具有多功能性，不僅能對軟組織進行標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)對比，還能反映其他組織屬性及動態(tài)特征，如血液動力學(xué)和水分子擴散等?，F(xiàn)代核磁成像可以追溯到Felix Bloch（27）的公式，該公式通過描述磁化矢量的宏觀進動，簡化了由垂直于靜態(tài)磁場的旋轉(zhuǎn)電磁場激發(fā)的靜態(tài)磁場中的電磁信號的形成。由進動矢量發(fā)射的電磁場，根據(jù)其相對于靜止磁場的大小和角度，在接收線圈中感應(yīng)電流。Perman等（28）求解了四種脈沖序列類型的Bloch方程，提出了以下信號強度模型：

其中，信號s與質(zhì)子密度ρ成正比，并進一步取決于脈沖序列參數(shù)TR、TI和TE，即重復(fù)時間、反轉(zhuǎn)時間和回波時間。在公式1中，我們可以理解序列參數(shù)組合的效果。當(dāng)TR長，TE短時，信號大致與ρ成正比，如果TR和TE都短時，則信號以ρ[1-exp(-TR/T1)]為主，即為T1加權(quán)。當(dāng)TR和TE均為長時，則該項由ρexp(-TE/T2)主導(dǎo)，即為T2加權(quán)。其中“長”和“短”是相對于典型的T1和T2常數(shù)而言的。T1加權(quán)和T2加權(quán)的圖像不是T1和T2松弛時間的參數(shù)圖，而是由各組織特定馳豫時間的差異主導(dǎo)的對比度。因此，組織對比度是在大的靜態(tài)磁場和射頻激勵下的不同物理組織特性的表現(xiàn)。時間常數(shù)是組織特異性的，但也可以通過注射造影劑如釓（Gd）等在外部進行操作，改變T1馳豫時間，從而在存在造影劑的地方產(chǎn)生強信號。

（注?*TR、TI和TE：分別為重復(fù)、反轉(zhuǎn)和回波時間；三個基本脈沖序列參數(shù)，用于控制組織之間的對比度。

?*T1和T2：描述激勵后發(fā)射信號的指數(shù)衰減的理想化組織特性時間常數(shù)。）

大多數(shù)機構(gòu)可獲得具有先進對比度的MRI，與標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)成像不同，這種對比度不能被直接解釋，但反過來又能為生理過程和標(biāo)志物提供替代標(biāo)志物。例如，擴散加權(quán)成像對特定方向的擴散很敏感。MRI中腦血流的對比度是通過造影劑（29-31）或動脈自旋標(biāo)記（32）來實現(xiàn)的。在功能MRI中，對比度是由于血容量、血氧量、血氧量和相對血氧水平（含氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白之間的比例）的差異產(chǎn)生的。所測得的信號和噪聲特性通常取決于掃描儀的硬件和序列參數(shù)?，F(xiàn)代MRI掃描儀的磁場強度在臨床上可達3T，在研究中可達7T。更高的磁場強度可以實現(xiàn)更高的信噪比，但對梯度場中的不均勻性和探頭本身造成的失真更敏感。然而，更高的磁場強度的凈增益是巨大的，特別是在結(jié)構(gòu)成像（33）。雖然不同的成像對比度單獨提供了有用的信息，它們的多變量組合有互補價值，盡管這更難被解釋。圖像分析有助于生成可解釋的成像數(shù)據(jù)，特別是涉及到多模態(tài)和高級成像時。

[注? *組織對比度：表示不同組織類型的外觀（即哪些組織看起來亮或者暗），圖像是由重建后的空間強度變化所形成的。]

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2.2.?圖像分析

MRI的分析涉及到從單個圖像或圖像集合中提取可解釋或可挖掘的數(shù)據(jù)。這個過程涉及到計算機提取數(shù)據(jù)（特征），這些數(shù)據(jù)（特征）是由臨床醫(yī)生整合和解釋的。在傳統(tǒng)的環(huán)境中，這些特征是根據(jù)輸入數(shù)據(jù)和手頭任務(wù)的先驗知識來設(shè)計的。這些特征隨后被用于數(shù)據(jù)分析步驟中，用于分組比較，并使用統(tǒng)計模式識別方法對單個受試者進行推斷，如2.3節(jié)所述。

多模態(tài)圖像是在不同的空間分辨率下獲取的，并且可能有不同的來源。為了分析這樣的橫斷面數(shù)據(jù)或同一模態(tài)的縱向采集，必須對齊所有的圖像，使采集的區(qū)域的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)相匹配。對于受試者內(nèi)部配準(zhǔn)（intra-subject registration），剛體配準(zhǔn)通常就足夠了，只有在采集導(dǎo)致失真（distortion）的情況下才需要非線性配準(zhǔn)。對于對象間配準(zhǔn)或基本解剖結(jié)構(gòu)改變（例如，切除）之后的配準(zhǔn)，非線性配準(zhǔn)是必要的。這些情境的挑戰(zhàn)在于找到靈活性（模型復(fù)雜性）和準(zhǔn)確性（數(shù)據(jù)擬合）之間的最佳權(quán)衡。這樣的配準(zhǔn)可以通過在本地圖像空間中分割劃定一個解剖結(jié)構(gòu)來回避。分割是劃定感興趣區(qū)域的過程，它可以是一個解剖區(qū)域、病變或腫瘤。該過程可以是手動（34），半自動（35），或全自動（36）。

多模態(tài)成像是結(jié)構(gòu)成像、功能成像、灌注成像和彌散成像等多種對比的組合（圖2）。彌散MRI可以繪制腦內(nèi)水分子的擴散圖。分子在組織中的擴散不是自由的，而是反映出與許多障礙物的相互作用，如大分子、纖維和膜等。因此，水分子擴散模式能夠揭示組織結(jié)構(gòu)的微觀細(xì)節(jié)，無論是正常狀態(tài)還是病變狀態(tài)(37)。擴散MRI中可以提取一些描述指標(biāo)，如分?jǐn)?shù)各向異性、徑向擴散系數(shù)、軸向擴散系數(shù)和表觀擴散系數(shù)。分?jǐn)?shù)各向異性描述了擴散過程的各向異性程度；徑向和軸向擴散系數(shù)是局部微結(jié)構(gòu)的指示性指標(biāo)，如纖維束；中斷指示損傷，如多發(fā)性硬化癥；表觀擴散系數(shù)提供了組織完整性的信息。纖維束的完整性反映在體內(nèi)纖維追蹤顯示的結(jié)構(gòu)連通性中（38），由此得到的結(jié)構(gòu)連接圖代表了結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)。在功能領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)性腦網(wǎng)絡(luò)的對應(yīng)物是從功能MRI獲得的。功能MRI的時間序列反映了局部血流動力學(xué)（39）。同樣，灌注MRI反映了腦內(nèi)灌注的各個方面（生理活動的代表），提供了局部微血管、灌注血流動力學(xué)和血管通透性的定量測量（31）。從灌注MRI中可以提取幾個描述性指標(biāo)，如相對腦血容量、峰值高度和信號恢復(fù)率等。

圖2?從不同的MRI對比度中提取的多樣化特征。

擴散MRI（左上圖）用于提取分?jǐn)?shù)各向異性及軸向、徑向和平均擴散系數(shù)測量。功能MRI（左下）用于建立功能連接和有效的連接特征。在結(jié)構(gòu)性MRI（右下）中，提取形態(tài)、紋理、解剖位置和信號強度等特征。灌注MRI（右上）提取峰值高度、信號恢復(fù)、相對腦血容量/OW、相對腦血量/流量以及其他與瞬時灌注動力學(xué)相關(guān)的特征。

從結(jié)構(gòu)圖像中分割獲得的解剖掩模被用于從高級MRI對比中提取區(qū)域特征。功能MRI的時間序列反映局部血流動力學(xué)，通常作為區(qū)域活動的度量或腦網(wǎng)絡(luò)的特征（39）。在任務(wù)態(tài)的功能MRI中，“活動”是指由實驗誘發(fā)的局部特定任務(wù)的生理變化。在任務(wù)功能磁共振成像中的假設(shè)是，在每個體素中測量到的時間信號是任務(wù)特異性的典型信號加噪聲的縮放版本。從數(shù)據(jù)估計的比例參數(shù)（可能是除以噪聲）是每個體素中特定任務(wù)的生理活動的平均估計。這種將預(yù)期信號設(shè)置為數(shù)據(jù)的過程可以看作是對信號的時序壓縮（40，41）。在動態(tài)因果關(guān)系建模中，基于任務(wù)的功能MRI和對區(qū)域和任務(wù)影響的先驗假設(shè)，通過微分方程[動態(tài)因果關(guān)系建模（42）]，對腦區(qū)域間的因果關(guān)系進行建模。在靜息態(tài)的功能MRI中，沒有對大腦施加特定的激活刺激，信號被計算成區(qū)域間的同步活動[功能連接性(40)]。

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2.3?嵌入與統(tǒng)計建模????

? ? ? 為了在統(tǒng)計框架中進行分析，顯式的工程特征被嵌入到向量空間中?[注?*向量空間：其中元素可以相加和相乘(縮放)的數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)表示]?。這樣做時，數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)，例如圖像內(nèi)的相對位置或相關(guān)矩陣中的位置可能會丟失。然而，數(shù)據(jù)的維度可能會以一種有益的方式降低。直接向量空間嵌入是通過簡單地將圖像中的N個特征解釋為N維向量空間來實現(xiàn)的。在到達臨床終點之前，收集的特征與機器學(xué)習(xí)或統(tǒng)計建模相結(jié)合。即使當(dāng)維數(shù)超過訓(xùn)練樣本的數(shù)目時，高維數(shù)據(jù)也可以直接用作線性分類器的多維輸入，例如支持向量機或線性判別分析。例如在臨床實踐中，在多模態(tài)MRI中組合多個對比度的圖像以確定臨床終點一樣，類似的組合在本質(zhì)上增加了輸入數(shù)據(jù)的維度，也被用于基于計算機的評估(43、44)。但在某些情況下，通過特征選擇和維度降低方法降低維度是有利的（45）。無論維度如何，所采用的最有效的統(tǒng)計模型和分類算法都相對簡單，因為大部分信息都是在前面的步驟中提取的。如果有足夠的信息量以及可靠的、一致的特征，完全監(jiān)督的方法可能會非常準(zhǔn)確。然而，關(guān)于整個人群疾病模式一致的假設(shè)正在受到挑戰(zhàn)(46, 47)。最近的一個重要趨勢是對疾病的異質(zhì)性和多種疾病的相互作用以及多種模式的整合進行建模。這類方法包括標(biāo)準(zhǔn)聚類（k-means）、專家/最大邊際混合（48）、點云配準(zhǔn)（49）、凸多面體分類（19）和階段推理（50）（這些概念的說明見圖3）。這些方法結(jié)合縱向軌跡的建模（17，51），有望為臨床試驗招募到具有共同軌跡的同質(zhì)人群，并為患者和護理人員提供更準(zhǔn)確的預(yù)測。

圖3?異質(zhì)性分析需要能夠發(fā)現(xiàn)子群中的潛在類的方法。

? ? 在這里，假設(shè)模型由健康個體的同質(zhì)亞群HC和未知亞型患者的異質(zhì)亞群C1、C2和C3組成。每個個體由生物標(biāo)志物X1和X2來描述。所描述的模型產(chǎn)生了不同的解決方案。

(a)具有監(jiān)督學(xué)習(xí)的二元分類已被廣泛應(yīng)用于該領(lǐng)域(10)。該方法學(xué)習(xí)單一的判別函數(shù)，從而忽略了可能存在的子類型。

(b)點云配準(zhǔn)算法(the coherent point drift algorithm)假設(shè)子群可以通過點云變換從健康對照組中出現(xiàn)(52)。(c)?將多個二元分類器和聚類結(jié)合起來，產(chǎn)生一個將對照組從多個潛伏亞型中分離出來的多聚類(19)。

(d)?數(shù)據(jù)驅(qū)動的聚類(如k-means及其變異)使類內(nèi)方差最小化，類間方差最大化。

(e)?混合專家模型給每個主體分配一個潛在類別標(biāo)簽，并結(jié)合多個二元分類器的輸出(18，48)。

( f )?非負(fù)矩陣因式分解同時聚類特征和個體(54)。

(g)分層聚類法(hierarchical clustering)將聚類內(nèi)相似但組間不同的相似生物標(biāo)志物特征進行分組。從分配給一個聚類的整個數(shù)據(jù)集開始，將觀測結(jié)果遞歸地分割成更小的聚類，形成聚類層次結(jié)構(gòu)。

(h)凝聚聚類是基于觀測點之間的相似性，算法最初為每個觀測點分配一個聚類，并在連續(xù)迭代中將聚類融合在一起(53)。

(i)?基于正(+)或負(fù)(-)的生物標(biāo)志物狀態(tài)x1、x2和x3的先驗閾值的生物標(biāo)志物狀態(tài)的無偏分類(46)。與其他方法不同的是，這種方法不是數(shù)據(jù)驅(qū)動的，而是基于先驗設(shè)定的個體分類規(guī)則。

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2.4?端到端的學(xué)習(xí)

從形式上看，對成像數(shù)據(jù)的整合和推理不需要對具象特征進行預(yù)計算，而是可以基于原始輸入進行推斷。端到端的學(xué)習(xí)技術(shù)旨在跳過特征工程（2.2節(jié)），基于原始輸入進行推斷。盡管如此，經(jīng)驗證據(jù)表明，從高維圖像空間映射到低維任務(wù)，在具有多級或多層的分級數(shù)據(jù)分析路徑下效果最好，比如在深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中。一般情況下，中間數(shù)據(jù)驅(qū)動的特征并不對應(yīng)于一個直觀的可解釋的觀察結(jié)果，而是來自于分層的、高度非線性的操作。在端到端學(xué)習(xí)的情況下，工程涉及到設(shè)計合適的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的架構(gòu)，并采用適當(dāng)?shù)挠?xùn)練，這最終取決于應(yīng)用。這些人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是高度非線性的，可以有幾百萬個參數(shù)分布在數(shù)百個層（55）。通過最小化適當(dāng)?shù)?strong>損失函數(shù)來訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，這需要足夠的訓(xùn)練數(shù)據(jù)。為了防止網(wǎng)絡(luò)過擬合，可以采用強度和形狀的保類隨機變換（Class-preserving stochastic transformations）。網(wǎng)絡(luò)的層級表現(xiàn)為越來越抽象的特征表示，范圍從對方向性邊緣敏感的濾波器到復(fù)雜的類似對象的濾波器響應(yīng)（56）。在許多醫(yī)學(xué)影像基準(zhǔn)（benchmarks）中，深度學(xué)習(xí)方法優(yōu)于傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)方法（57-59）。雖然深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在許多情況下都是準(zhǔn)確的，但由于其容易受到對抗實例的影響而被批評為過于自信和不穩(wěn)定，這些對抗實例要么是人眼看來無法區(qū)分的輸入數(shù)據(jù)對，但被網(wǎng)絡(luò)分類的結(jié)果卻大相徑庭；要么是根本不像任何類的圖像，但被網(wǎng)絡(luò)以高確定性分類（60）。用保類增廣（class-preserving augmentation）、生成對抗神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(61)、伯努利丟棄（Bernoulli dropout）(62)和高斯下降連接(63)訓(xùn)練深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，目的是通過在數(shù)據(jù)集中引入人工變異，使深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)更具魯棒性和泛化性。。

[注?*深度學(xué)習(xí)：一種由多層人工神經(jīng)元組成的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的體系結(jié)構(gòu)；經(jīng)過訓(xùn)練后，這樣的網(wǎng)絡(luò)可以作為分層特征提取器，不需要對信息性特征進行工程設(shè)計。]

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3.?開拓性研究應(yīng)用?

3.1?基于神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物的老年癡呆癥綜合征的預(yù)測

基于各種特征的判別性機器學(xué)習(xí)方法被用于以完全自動化的方式對單體分類進行基準(zhǔn)化。其目標(biāo)是利用監(jiān)督的機器學(xué)習(xí)方法預(yù)測一個主要基于綜合征的診斷類別。Arbabshirani等(10)收集了200多項研究的結(jié)果，這些研究將這一原理應(yīng)用于腦部疾病和不同的成像模式。監(jiān)督的機器學(xué)習(xí)方法包括支持向量機、線性判別分析和隨機森林分類。被調(diào)查的研究分析不同的隊列，使用不同的統(tǒng)計機器學(xué)習(xí)方法和不同的模式。因此，研究結(jié)果并不完全具有可比性。盡管如此，這樣的結(jié)果表明數(shù)據(jù)中存在著大量的信號。在老年癡呆癥方面，甚至可以在有監(jiān)督學(xué)習(xí)的框架下進行臨床前診斷，預(yù)測輕度認(rèn)知障礙的受試者將轉(zhuǎn)變?yōu)橐虬柎暮Ｄ习Y引起的癡呆癥狀狀態(tài)(64)。這些研究的限制因素是其應(yīng)用范圍有限，缺乏生態(tài)學(xué)有效性。首先，大多數(shù)研究解決了二元分類問題，但忽略了臨床相關(guān)的判別診斷。其次，這些研究都是以（特定的）研究人群（research populations ）和干凈的數(shù)據(jù)集為研究對象，使得研究結(jié)果不適用于圖像質(zhì)量控制和人群同質(zhì)性等條件有本質(zhì)區(qū)別的臨床環(huán)境。Stephan等(15)認(rèn)為，僅僅通過自動化手段模仿目前的臨床決策過程并不是一種具有長期臨床實用性的策略，因為分類不能提供臨床軌跡或治療反應(yīng)的信息。判別診斷和混合性病變的診斷實質(zhì)上更具挑戰(zhàn)性，特別是在早期階段，各組間的差異很小（65，66）。單一生物標(biāo)志物或單一模態(tài)都不足以完成任務(wù)（47）。Harper等(47)建議先獲取預(yù)測值較大的模態(tài)，必要時再獲取額外序列，以提高判別診斷的效率。部分由于在這種情況下缺乏一個有用的金標(biāo)準(zhǔn)，提出和對比疾病分類的自動圖像處理和分析的學(xué)術(shù)研究，將分析限制在具有分離類別的臨床同質(zhì)數(shù)據(jù)集（10，67）。然而，在臨床實踐中，尤其是在老年人群中，一個患者可能有多種病變，當(dāng)多種病變并存時，相關(guān)的臨床終點是判別診斷和預(yù)后。

[注??*判別診斷：在癥狀重疊的情況下，從備選方案中識別特定的病理；例如，臨床癡呆的癥狀可能是由于晚期抑郁，也可能是阿爾茨海默氏癡呆的癥狀或潛伏期。

*群體異質(zhì)性：在具有特定標(biāo)簽的組內(nèi)或在診斷類別（如阿爾茨海默氏癥）內(nèi)觀察到的受試者之間的差異，表現(xiàn)為不同受試者之間的顯著差異。

*預(yù)后：通過臨床癥狀和可能的生存情況來預(yù)測疾病的病程。]

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3.2?衰老和癡呆癥的異質(zhì)性建模

個體的精神和生理狀況的狀態(tài)和進展是多變的?；谂R床癥狀明確分類的統(tǒng)計模型只能解釋數(shù)據(jù)中的部分變異性以及生物標(biāo)志物與臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)性。為了探索異質(zhì)性，算法不能僅僅依靠分類標(biāo)簽，而必須將生物標(biāo)志物的異質(zhì)性編碼到潛在結(jié)構(gòu)中。其中一些方法如圖3所示。例如，Dong等人（49）將半監(jiān)督機器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用到阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)（ADNI）隊列中，以解釋輕度認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病和健康對照組受試者之間的神經(jīng)解剖異質(zhì)性。他們確定了四種不同的萎縮模式，在認(rèn)知特征（cognitive profiles）和淀粉樣蛋白-β1-42值的數(shù)據(jù)中也顯示出顯著的差異。后來，Eavani等(48)將一個由分段線性邊界組成的非線性分類器應(yīng)用到巴爾的摩老齡化縱向研究中50～96歲的參與者的MRI數(shù)據(jù)中，構(gòu)建了結(jié)構(gòu)和功能變化的標(biāo)準(zhǔn)化橫斷面大腦衰老軌跡，并確定了五種不同的高級大腦衰老表型。在阿爾茨海默病癡呆癥的三個潛在萎縮因素，即顳部、皮質(zhì)下和皮質(zhì)因素，通過貝葉斯?jié)撛贒irichlet分配（68）被識別，用基于隨機森林分類的距離度量法（69）的凝聚層次聚類確定了五種亞型。這些研究雖然沒有直接的可比性，并且在一定程度上受建模的影響有所偏差，但這些研究表明病理過程的異質(zhì)效應(yīng)的存在。

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3.3?精神疾病

從方法論的角度來看，神經(jīng)精神疾病的生物標(biāo)志物的探尋以及相關(guān)的影像學(xué)和分析中所使用的基本方法與退行性神經(jīng)精神疾病的診斷和預(yù)后非常相似。然而，神經(jīng)功能障礙源于神經(jīng)遞質(zhì)釋放或受體功能的改變，而不是神經(jīng)元的喪失。因此，精神障礙引起的解剖學(xué)變異性相對較小。然而，在臨床癥狀的表現(xiàn)形式上，個體間差異是巨大的。由于微小的（如果有的話）結(jié)構(gòu)變化，我們采用了功能性血氧水平依賴性的MRI或動脈自旋標(biāo)記的MRI。在這些采集中，靜息狀態(tài)下的功能型MRI是最實用的，因為它不需要實驗性的設(shè)置，并且在多中心的研究中也被證明可以起作用（70，71）。從臨床上看，在精神分裂癥等精神疾病中，治療包括藥物治療和社會心理治療，其主要目的是直接改善整體生活質(zhì)量，而不是阻止神經(jīng)變性或補償神經(jīng)元丟失。要準(zhǔn)確地表征整個譜系，需要合適的信號、知識和生物物理機制的建模（13）。對藥物治療的藥理反應(yīng)分析可用于診斷病理亞型，并根據(jù)對某些治療的反應(yīng)進行分組。

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3.4?與健康老化的差異是病理的一般標(biāo)志物

衰老是一個有預(yù)期的過程，大腦的結(jié)構(gòu)和功能會發(fā)生變化。因此，偏離預(yù)期的軌跡可能是由病理過程造成的。例如，如果患者的生理年齡的估計年齡大大高于其實際年齡，那么這可能是神經(jīng)退行性過程的預(yù)示。預(yù)測年齡與實際年齡之間的年齡差距（圖4右下角）與顯性癡呆（72-75歲）及偶發(fā)性癡呆（校正相關(guān)協(xié)變量后）有關(guān)。這種方法的優(yōu)點是，模式不是特定于一種疾病的。同時，機器學(xué)習(xí)大腦老化的模式，從而忽略了與健康老化無關(guān)的區(qū)域性變化，它對類似老化的結(jié)構(gòu)性變化（如加速神經(jīng)變性）最為敏感。個體化的腦衰老指數(shù)的發(fā)展增強了我們對腦衰老加速和癡呆之間復(fù)雜關(guān)系的理解。值得注意的是，這些指數(shù)幫助我們獲得了個體的整體腦健康的成像特征，而不是得出群體統(tǒng)計數(shù)據(jù)。在這樣一種方法中，Habes等人(74)對2705名患者的MRI進行了回歸分析，得出了腦衰老的影像學(xué)特征[SPARE-BA(用于識別腦衰老的空間萎縮模式)]。作者還在ADNI隊列上應(yīng)用了類似的方法來推導(dǎo)出與阿爾茨海默病相關(guān)的成像特征（SPARE-AD）（76）。分析結(jié)果顯示，這兩種影像學(xué)特征都與不同的因素有關(guān)。此外，腦老化加速的患者顯示出的萎縮模式，與阿爾茨海默患者部分重疊，但有明顯的不同。最后，阿爾茨海默病模式和遺傳因素之間的關(guān)聯(lián)支持了這樣的假設(shè)，即不同的機制可能導(dǎo)致終生腦衰老，并最終導(dǎo)致晚年神經(jīng)退化。未來，這些基于結(jié)構(gòu)或功能標(biāo)記物的腦年齡預(yù)測方法可能會改善神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)精神和神經(jīng)退行性疾病的個體風(fēng)險評估，并有助于開發(fā)個性化的神經(jīng)保護性治療和干預(yù)措施。Peter等人(77)實施的一個類似的想法，利用與阿爾茨海默病相關(guān)的特征，將有主觀記憶障礙的受試者與健康對照組進行對比。這些受試者沒有顯示出阿爾茨海默病導(dǎo)致的癡呆證據(jù)，但抱怨最近記憶困難。有主觀記憶抱怨的組有更多的阿爾茨海默病樣萎縮，比沒有記憶抱怨的匹配對照組更像阿爾茨海默病。因此，加速老化和阿爾茨海默病樣萎縮這兩個指標(biāo)都具有臨床前診斷的潛力。

圖4.?單個生物標(biāo)志物的縱向預(yù)測，重點是變化率和腦隙估計。(上圖)生物標(biāo)志物用于估計受試者i的潛在進展評分si，然后基于多個過去時間t =-1和t = 0等的觀察，來預(yù)測一個特定的生物標(biāo)志物的前瞻性縱向趨勢（淺藍線）。?(下圖)根據(jù)受試者i的生物標(biāo)記物輪廓估計腦年齡ai和腦間隙ai，作為神經(jīng)退行性病變的非特異性標(biāo)記物。

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3.5.?病變檢測和量化

白質(zhì)和皮質(zhì)中的病變檢測和量化是多發(fā)性硬化癥診斷工作的一部分（3）。大腦微出血和深部灰質(zhì)中的鐵沉積是認(rèn)知障礙的重要原因，并與特定的血管病變有關(guān)（78）。先進的結(jié)構(gòu)成像技術(shù)，如磁化率加權(quán)成像、雙重反轉(zhuǎn)恢復(fù)對比和定量磁化率成像等，提高了對特定類型結(jié)構(gòu)異常的敏感性，使研究人員能夠檢測到相對少量的異常組織。由于沒有正確標(biāo)注（ground truth），準(zhǔn)確識別病變結(jié)構(gòu)是非常有挑戰(zhàn)性的，因此，基于多模態(tài)成像來進行病變檢測的金標(biāo)準(zhǔn)依賴于專家知識。隨著先進的成像技術(shù)、新穎的統(tǒng)計機器學(xué)習(xí)方法和端到端學(xué)習(xí)，檢測準(zhǔn)確率已經(jīng)得到穩(wěn)步提升，特別是在疾病的早期階段，并正在接近人類水平(79，80)。

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3.6?神經(jīng)腫瘤學(xué)的預(yù)后

[注?*神經(jīng)腫瘤學(xué)：診斷、治療和監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。]

手術(shù)切除膠質(zhì)瘤通常是神經(jīng)腫瘤學(xué)中預(yù)防膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫塊引起的癥狀的唯一選擇。研究的重點是比較常見的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，如世界衛(wèi)生組織（WHO）II-IV級膠質(zhì)瘤（81）。IV級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤占惡性原發(fā)性腦腫瘤的54%（82）。其他幾種發(fā)生率較低、異質(zhì)性較強、發(fā)病率較低的腦腫瘤類型，如WHO I級腫瘤、兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤等，在研究中較少受到關(guān)注。

?腦腫瘤的生存幾率有很大的差異，從幾個月到5年以上不等，治療的風(fēng)險也取決于腫瘤的區(qū)域和類型。因此，準(zhǔn)確的預(yù)后對于治療風(fēng)險的判斷和指導(dǎo)治療計劃的制定具有重要意義。預(yù)后主要基于組織學(xué)腫瘤分級和患者的年齡、性別、功能狀態(tài)等臨床信息進行判斷（83）。此外，腫瘤的分子特征是目前診斷和預(yù)后的核心。然而，盡管從多模態(tài)MRI數(shù)據(jù)中提取的各種影像學(xué)特征對預(yù)后進行了各種嘗試，但在任何臨床上采用的預(yù)后模型中都沒有使用影像學(xué)特征。

在研究中，包括最大維度和體積(84-86)、圖像強度(87)和形狀特征(88，89)等基本影像學(xué)特征可以預(yù)測臨床結(jié)果?。先進的成像對比度，如擴散、灌注和MR波譜等也有預(yù)測價值(90，91)，結(jié)合影像學(xué)、臨床和遺傳變量的模型比單獨使用上述任何一種數(shù)據(jù)的預(yù)測效果更好(92，93)。最近的研究在多模態(tài)MRI的基礎(chǔ)上使用機器學(xué)習(xí)來預(yù)測患者的生存期（94-96）。Macyszyn等人（96）根據(jù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤強度、體積和解剖位置，采用支持向量機分類器來預(yù)測生存組（低、中、高）。Kickingereder等(94)從T2-FLAIR(液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù))序列中確定了11個交叉驗證的特征，包括形態(tài)學(xué)和紋理特征，這些特征完全來源于腫瘤的對比度增強的亞區(qū)。最近，一項跨機構(gòu)研究認(rèn)為，適當(dāng)?shù)膹姸葰w一化方法可以減少系統(tǒng)性的掃描偏差(97)。

紋理特征也被廣泛用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后。Yang等(98)評估了從T1-Gd和T2-FLAIR序列中獲得的定向梯度、分形特征（fractal features）、游程矩陣特征和局部二元模式的直方圖在預(yù)測生存率方面的有效性。基于灰度共生矩陣的紋理特征和從不同腫瘤亞區(qū)的動態(tài)磁化率增強磁共振成像中提取的高斯拉普拉斯濾波器對預(yù)后也是有效的(99)。后來，Chaddad等(100)提出了多尺度紋理特征的概念，并使用基于隨機森林分類器的多變量分析來預(yù)測短存活率和長存活率。

預(yù)訓(xùn)練模型(用于特征提取)和傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)(用于分類)的融合，在生存預(yù)測方面也得到了一定的關(guān)注。Chato等人(101)分別使用了幾種深度學(xué)習(xí)和傳統(tǒng)機器學(xué)習(xí)架構(gòu)進行特征提取和分類，發(fā)現(xiàn)AlexNet(102)和線性判別分析的結(jié)合是最好的。同樣，Lao等(103)證明，通過遷移學(xué)習(xí)(一種預(yù)訓(xùn)練的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))提取的深度特征可以生成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者總體生存率的放射組學(xué)特征。

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3.7.?放射治療的技術(shù)進展

放射治療與化療一起，一直是腫瘤科的核心治療方法。它的價值隨著里程碑式的報告而被牢固的確立下來，該報告發(fā)現(xiàn)放療有助于延長生存時間（104）。目前的臨床標(biāo)準(zhǔn)包括將均勻的放射線照射到瘤周FLAIR高信號（水腫）區(qū)域，而不嘗試針對可能浸潤較嚴(yán)重的區(qū)域。放射組學(xué)分析通過區(qū)分浸潤性腫瘤和血管源性水腫，并在視覺上相似的水腫區(qū)域中檢測到高度浸潤的組織，從而提高了對腫瘤行為的理解和表征水腫區(qū)域內(nèi)的異質(zhì)性(105)，從而顯示出了潛力。

自從無創(chuàng)性評估浸潤性腫瘤的方法出現(xiàn)以來，劃定腫瘤可見邊緣以外的高浸潤區(qū)域的概率圖得到了廣泛應(yīng)用。放射腫瘤學(xué)家利用這些圖譜，提高浸潤區(qū)域的劑量，以防止腫瘤早期復(fù)發(fā)并最終延長生存期（105）。在一個這樣的方法中，Akbari等人（106）利用機器學(xué)習(xí)方法將術(shù)前多模態(tài)MRI信號結(jié)合起來，創(chuàng)建了浸潤性水腫區(qū)域的預(yù)測性空間圖，然后將其與手術(shù)后隨訪研究中的復(fù)發(fā)區(qū)域與病理證實的區(qū)域進行比較。隨后的一項研究將這種表征擴展到包括高級放射組學(xué)特征，進一步提高了性能（105）。這些研究強調(diào)了基于機器學(xué)習(xí)的成像特征的作用，以允許在保留周圍正常結(jié)構(gòu)和組織的同時，對界定的治療區(qū)域進行高劑量治療。

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3.8?腫瘤治療反應(yīng)的預(yù)測

腦腫瘤進展情況的判別分析，使用替代措施的假性進展進行了探討?！凹傩赃M展”是指腦瘤患者在化療結(jié)束后的幾個月內(nèi)表現(xiàn)出的信號增強，最初表現(xiàn)為生長，但通常會穩(wěn)定下來，一段時間后可能會消退。這模仿了腫瘤的進展，但與真正的進展相比，具有不同的特點，是由治療相關(guān)的變化引起的。準(zhǔn)確區(qū)分假性進展和真性進展是非常重要的，因為治療策略需要進行相應(yīng)的調(diào)整；例如，對于真性進展可以進行額外的手術(shù)切除，假進展就不需要了。最近越來越多的研究集中在這一領(lǐng)域，而這一領(lǐng)域的研究在以前相對來說是未得到重視的。Lee等(107)對化療結(jié)束后兩個月內(nèi)獲得的增強區(qū)域增加的患者的擴散加權(quán)圖像的強度測量進行了統(tǒng)計分析。

作者利用22例高等級腫瘤的影像特征，發(fā)現(xiàn)表觀擴散系數(shù)的強度與真性和假性進展之間存在較高的相關(guān)性。Wang等(108)回顧性研究了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在完成化療后6個月內(nèi)表現(xiàn)出增強病變的彌散加權(quán)圖像和動態(tài)磁化率MRI造影劑序列的強度指標(biāo)。作者利用多變量logistic回歸分析，對41例組織學(xué)確診的患者進行了真性進展與混合反應(yīng)或假性進展的鑒別。Akbari等人(109)在之前的研究基礎(chǔ)上，利用65例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的多模態(tài)MRI序列，包括擴散加權(quán)成像、動態(tài)磁化率對比MRI和常規(guī)成像，并利用廣泛的放射學(xué)特征集量化了可疑組織(增強型病變)的成像圖譜。利用效應(yīng)大小進行特征選擇，采用支持向量機來區(qū)分真性進展與混合反應(yīng)或假性進展。這種真性和假性進展的放射組學(xué)特征可能提供了一種有用的、非侵入性的工具，可以幫助臨床醫(yī)生在影像學(xué)模糊時做出決策，并使得在假性進展的情況下終止不必要的手術(shù)。

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3.9?神經(jīng)腫瘤學(xué)中的放射基因組學(xué)

?膠質(zhì)瘤的診斷和治療面臨的挑戰(zhàn)是由于其突變、分子和微環(huán)境的異質(zhì)性。更好地了解這些細(xì)胞通路對于選擇靶向治療方法非常重要（110）。考慮到目前臨床實踐中不同分子標(biāo)記物的預(yù)后價值，分子標(biāo)記物正被用作建立綜合診斷的關(guān)鍵因素，這在2017年WHO對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的最新分類中有所體現(xiàn)（111）。例如，膠質(zhì)瘤現(xiàn)在根據(jù)異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變的存在進行分類，IDH突變體具有良好的存活率（81）。然后，根據(jù)染色體臂1p/19q的共缺失情況對IDH突變體進行進一步分類，在1p/19q密碼子缺失中可以看到良好的存活率。來自癌癥基因組圖譜(https://cancergenome.nih.gov/)的受試者的基因表達數(shù)據(jù)的重要工作是確定具有預(yù)后影響的基因表達亞組，即原神經(jīng)亞組、神經(jīng)亞組、經(jīng)典型亞組和間充質(zhì)亞組，它們代表了具有預(yù)后和治療意義的不同細(xì)胞通路(112)。

最近，放射基因組學(xué)（注?放射基因組學(xué)：定量成像特征基因表達之間的關(guān)聯(lián)研究）的快速發(fā)展進一步推動了我們對神經(jīng)腫瘤學(xué)的理解(113，114)。膠質(zhì)瘤放射基因組學(xué)已經(jīng)開始研究幾個候選分子標(biāo)記物的放射基因組表型，包括IDH突變（115，116），O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）甲基化（117-121），表皮生長因子受體（EGFR）剪接變異體（122，123），PTEN和TP53突變（124，125），以及1p/19q編碼序列（126，127）。在腦的不同解剖區(qū)域發(fā)現(xiàn)了具有不同放射基因組標(biāo)記的腫瘤。例如，PTEN腫瘤往往位于右額葉，EGFR腫瘤往往位于右頂葉(128)。此外，一些放射基因組學(xué)標(biāo)記物與影像學(xué)測量有很強的關(guān)聯(lián)性。PTEN腫瘤與較低的相對腦血容量（129）和較高的表觀擴散系數(shù)（125）相關(guān)，MGMT甲基化與結(jié)節(jié)性和異質(zhì)性增強（117）相關(guān)，IDH突變體與紋理描述符、較低的表觀擴散系數(shù)和相對腦血容量（130）以及邊緣不清和T2-FLAIR不匹配（腫瘤內(nèi)的區(qū)域在T2-加權(quán)圖像上是高信號，但在T2-FLAIR圖像上是低信號）相關(guān)。放射基因組學(xué)還具有評估腫瘤的空間和時間異質(zhì)性的能力，這在組織病理學(xué)分析上是無法做到的。特別是在這個精準(zhǔn)診斷（注精確診斷：一種高度個性化的診斷過程，從影像、分子和遺傳數(shù)據(jù)中提取并組合生物標(biāo)記物）的時代，分子標(biāo)記物的成像具有影響治療決策的能力，這將對患者的護理產(chǎn)生重大影響。

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4.?掌握診斷過程的復(fù)雜性

4.1?診斷和預(yù)后

最終形成治療決策的診斷和預(yù)后過程及其終點，在不同中心和醫(yī)生之間存在較大的差異性。在許多情況下，并沒有一個單一的檢測方法可以保證使用單一的最佳治療方案。相反，診斷可能是不確定的，并且與合并癥混淆，治療選擇有限，或者對患者來說有很大的風(fēng)險。簡而言之，作為治療決策的基礎(chǔ)，診斷和預(yù)后的過程是非常復(fù)雜的，但仍有規(guī)律地執(zhí)行。放射科醫(yī)生每年在全球范圍內(nèi)解釋超過10億次以上的影像學(xué)檢查(131)，據(jù)報道錯誤率為3-5%(132)。在神經(jīng)放射診斷過程中，可分配的可變性來源有：評分者之間的偏差（不同評分者之間的假設(shè)沖突）、零星誤差和評價者內(nèi)的方差。

此外，關(guān)于診斷和預(yù)后的正確標(biāo)注只能在死后或根本無法獲得。例如，在組織類型分割的情況下，由于定義是主觀的，因此無法獲得每一個體細(xì)胞被分配到一個離散類的正確標(biāo)注。這個問題可以通過多位專家的協(xié)商一致來部分緩解。但是，這不應(yīng)該與正確標(biāo)注的真值混淆，因為參考檢驗中仍然存在不確定性或模糊性。缺乏正確標(biāo)注限制了模仿診斷-標(biāo)簽分類的計算機化方法所能達到的最大預(yù)期性能。因此，改善診斷需要克服這些限制的模型。但是，如果沒有正確標(biāo)注，提出的替代假設(shè)就會變得不可驗證。處理這種情況的可能方法包括顯式地學(xué)習(xí)產(chǎn)生競爭假設(shè)的變體的潛在空間(133)和解釋訓(xùn)練數(shù)據(jù)(134)中錯誤分配診斷標(biāo)簽的模型方法。

盡管計算機輔助診斷過程取得了成功，但由于在如何將輸入轉(zhuǎn)化為特定輸出方面缺乏透明度而受到批評?？山忉屝阅Ｐ偷拈_發(fā)將打造一個有效工具，使機器學(xué)習(xí)模型有能力用可理解的術(shù)語解釋其行為(135)?？山忉屝詫W(xué)習(xí)可以通過內(nèi)在可解釋性或事后可解釋性的方式來實現(xiàn)(136)。“內(nèi)在可解釋性”是指開發(fā)的模型直接將可解釋性嵌入到模型的結(jié)構(gòu)中，而事后可解釋性則是通過開發(fā)第二個模型來提供對現(xiàn)有模型的解釋，比如具有顯著圖的端到端學(xué)習(xí)（56，137）?？山忉屝院托阅苣壳霸谶@些方法中存在明顯的沖突。內(nèi)在可解釋性模型以降低性能為代價提供更好的解釋，而事后模型提供了有限的解釋，但可能提供了更準(zhǔn)確的預(yù)測。

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4.2?臨床前診斷

藥物開發(fā)和預(yù)防護理的一個挑戰(zhàn)是缺乏準(zhǔn)確的臨床前診斷檢測，而且疾病發(fā)展的時間跨度較長。疾病的病理生理過程早在癥狀發(fā)生前就已活躍起來（138）?，F(xiàn)象學(xué)的疾病分類，如ICD-10（國際疾病統(tǒng)計分類，第10版），由于沒有預(yù)設(shè)明確的癥狀，因此對無癥狀前的分類是不夠的。另外，臨床狀態(tài)可以通過一定的生物標(biāo)志物譜來確定(46)。將橫斷面和縱向觀察聯(lián)系起來，建立考慮到個體間特征/亞群的疾病進展模型，可能使研究者能夠預(yù)測未來個體的生物標(biāo)志物譜。如果足夠準(zhǔn)確，可以實施具有個性化預(yù)期的干預(yù)研究。在此背景下，有人試圖了解輕度認(rèn)知障礙的臨床前狀態(tài)（139）?；谶@些臨床前狀態(tài)往往表現(xiàn)出MRI所反映的宏觀屬性的假設(shè)，通過機器學(xué)習(xí)方法開發(fā)的臨床前狀態(tài)的成像特征可能不僅能夠探索疾病的離散風(fēng)險或病因?qū)W因素，而且還將有助于在疾病的階段，當(dāng)這種干預(yù)措施可能有效時，用疾病修正治療和二級預(yù)防措施進行干預(yù)（140）。

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4.3?異質(zhì)性

越來越明顯的是，主要疾病具有異質(zhì)性(不同的)影響（4，52）。研究需要大的橫斷面數(shù)據(jù)集確定亞型并揭示大量尚未解釋的變異。大多數(shù)預(yù)后評估的模型，無論是使用亞型還是建立監(jiān)督模型，都主要基于橫斷面數(shù)據(jù)集?？v向數(shù)據(jù)集上的一些稀疏工作也被提出，用于腫瘤反應(yīng)評估的生物標(biāo)志物的發(fā)展（109）和腦發(fā)育軌跡的估計（141）。在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中已經(jīng)確定了多個軌跡的情況下，將縱向數(shù)據(jù)納入訓(xùn)練和推理中（圖4的右上角），可以幫助我們確定患者在疾病初始呈現(xiàn)時的位置（預(yù)后）。此外，在縱向數(shù)據(jù)獲得的一段時間內(nèi)更新預(yù)后，可以幫助我們確定最初預(yù)測不確定的患者的發(fā)展軌跡/預(yù)后。由于相關(guān)結(jié)果值、功能(時間變化)協(xié)變量、非線性和非穩(wěn)態(tài)效應(yīng)以及稀疏采集(51、142)建模困難，縱向數(shù)據(jù)的分析可能很復(fù)雜。然而，這些問題中的大部分已經(jīng)利用概率的潛在空間變量（50）和加性高斯過程回歸模型（143）來解決了。圖5說明了階段性（潛在預(yù)后得分）和低維特征表示的原理。

圖5.對疾病異質(zhì)性概率建模的兩種方法。

(a)?基于橫斷面數(shù)據(jù)的子分型的分期推斷模型(50)。疾病分期將亞群建模為具有不同疾病進展模式的群體，其特征是不可逆的事件序列。在這里，健康模式（HC期）在轉(zhuǎn)入兩個不同的亞型S2A?→?S3A和S2B?→?S3B之前，變化為S1期。

(b)?潛在變量和潛在類模型捕獲了生物標(biāo)志物的協(xié)方差結(jié)構(gòu)，或者，如果相應(yīng)地建模，則捕獲低維空間中的疾病進展評分(17，68，144，145)。

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揭示潛在的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)需要獲得足夠大的數(shù)據(jù)集，以覆蓋群體內(nèi)的變化。多站點數(shù)據(jù)的整合幾乎成為必須要做的事情，特別是對于不經(jīng)常發(fā)生的情況來說。統(tǒng)計機器學(xué)習(xí)算法的使用要求數(shù)據(jù)分布相對均勻，偏離可接受的分布會對訓(xùn)練模型的泛化性產(chǎn)生負(fù)面影響。使用經(jīng)過整理和協(xié)調(diào)的數(shù)據(jù)需要花費大量的精力來處理回溯獲取的數(shù)據(jù)，并且只適用于非常有限的領(lǐng)域。另外，能夠分析不完善和不完整的數(shù)據(jù)的方法具有更高的長期價值，因為它們可以整合更多的資源，并適用于更廣泛的領(lǐng)域。當(dāng)有足夠的訓(xùn)練數(shù)據(jù)時，算法的零星和非系統(tǒng)性錯誤可以由端到端學(xué)習(xí)機自動校正(146)。持續(xù)不斷地努力已經(jīng)開發(fā)出了經(jīng)過精心整理的開放存取數(shù)據(jù)庫(57，147-149)。這樣的數(shù)據(jù)集將促進基礎(chǔ)研究，并為數(shù)據(jù)的新型模型提供概念驗證。

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4.4?預(yù)測的置信限

診斷過程終點的復(fù)雜性和不確定性體現(xiàn)在以醫(yī)療報告的形式記錄初級診斷、二級診斷和非結(jié)構(gòu)化信息臨床系統(tǒng)（145）。診斷的可信度取決于數(shù)據(jù)的類型（影像學(xué)、問卷調(diào)查、血液標(biāo)志物等）以及隨訪的次數(shù)和間隔時間。例如，輕度認(rèn)知障礙的正式診斷需要至少連續(xù)2次就診，評估認(rèn)知障礙(5)，因為單次就診的評估不夠可靠。同樣，雖然阿爾茨海默氏癡呆只有在死后才能確診，但正電子發(fā)射斷層掃描對tau和淀粉樣蛋白病理敏感，再加上神經(jīng)退行性檢測，比單純的結(jié)構(gòu)性MRI可以更準(zhǔn)確地描述個體的病理特征（46，150）。因此，來自多種模態(tài)和多種縱向評估的證據(jù)可以用來增加診斷的可信度。Lorenzi等（145）提供了一種具有診斷不確定性的疾病進展模型的正式實現(xiàn)。一般來說，從同一初始階段開始，有可能出現(xiàn)多種疾病進展路徑（50）。

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5.結(jié)論

MRI成像和分析是診斷腦部疾病的方案中有價值的工具。在圖像采集、圖像分析、統(tǒng)計建模和端到端學(xué)習(xí)方面的進步將有助于這些協(xié)議。當(dāng)然，MRI使測量結(jié)構(gòu)和功能特征成為可能，這些特征反映了各種腦部疾病的基本生物學(xué)過程。然而，臨床人群的異質(zhì)性、疾病的影響以及與臨床癥狀的弱相關(guān)性，限制了這些方法在臨床環(huán)境中的使用。在臨床環(huán)境中，診斷主要基于專家臨床醫(yī)生整合各種信息源，包括訪談和多模態(tài)MRI在內(nèi)的各種信息源。通過整合稀疏的多中心、多模態(tài)數(shù)據(jù)的生成模型，模型推斷可以持續(xù)改進。這種新穎的前瞻性模型的臨床終點將不僅僅基于綜合征的診斷標(biāo)簽的復(fù)制，而是隨著每次觀察動態(tài)變化的個體軌跡的預(yù)測模型。

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要點總結(jié)

1.磁共振成像(MRI)使測量結(jié)構(gòu)和功能特征成為可能，這些特征反映了各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基本生物學(xué)過程的特點。

2.MRI分析的進展和機器學(xué)習(xí)的使用，為神經(jīng)放射學(xué)的個性化診斷和預(yù)后提供了有前景的方法。

3.雖然學(xué)術(shù)上的創(chuàng)新在數(shù)據(jù)收集進行控制時已經(jīng)被證明是有效的，但由于人群的異質(zhì)、數(shù)據(jù)中的并發(fā)癥和掃描儀硬件的可變性等原因，很少有創(chuàng)新成果被推廣到臨床實踐中。

4.?由于評分者間的偏差（不同評分者之間的相互矛盾的假設(shè)）、零星誤差和評分者內(nèi)部的變異性，導(dǎo)致臨床實踐中的診斷過程復(fù)雜多變，從而導(dǎo)致了缺乏真實性。

5.通過整合多中心研究中的稀疏的多模態(tài)數(shù)據(jù)的生成模型，可以持續(xù)改進模型推理。

6.將縱向數(shù)據(jù)納入訓(xùn)練中，不僅可以幫助確定患者在疾病初始呈現(xiàn)時的位置（預(yù)后），還可以隨著縱向數(shù)據(jù)的獲得而更新患者的預(yù)后，并完善不確定的患者軌跡預(yù)測。

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未來展望

1.?魯棒性算法的開發(fā)、處理并發(fā)狀況的能力、現(xiàn)實置信區(qū)間的邊界估計是彌補學(xué)術(shù)研究與臨床實踐之間差距所需的關(guān)鍵領(lǐng)域。

2.?臨床前診斷將是在干預(yù)措施更有可能有效的疾病階段啟用干預(yù)措施的關(guān)鍵。

3.?需要開發(fā)先進的圖像分析方法來剖析不同疾病群體的人群異質(zhì)性，以大幅提高我們對疾病異質(zhì)性和潛在亞型特異性生物學(xué)機制的理解。

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原文：Analysis of MRI Data in Diagnostic Neuroradiology

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總結(jié)

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