由神經元群體同步發放所產生的、節律性變化的神經活動模式——神經振蕩（Neural Oscillation）在整個神經系統中無處不在，支持大腦和脊髓的感覺、運動和認知功能，在神經退行性疾病和神經精神疾病中經常被破壞。這些振蕩發生在中風、創傷性腦損傷或脊髓損傷(SCI)后。盡管存在不同的潛在機制，但異常甚至消失的神經振蕩似乎是神經障礙的一個標志，并在其行為癥狀中起著致病作用。神經義肢是神經科學和生物醫學工程交叉的多學科領域，旨在替代或調節因神經疾病或受傷而受損的神經系統部分。盡管神經義肢在過去的60年里在感覺和運動障礙領域穩步發展，但在高階認知功能方面的應用仍處于相對初步的階段。然而，最近一系列的概念驗證研究表明，神經電調節策略可能也有助于緩解一些認知和記憶缺陷，特別是在癡呆癥的情況下。

在本文中，我們回顧了目前在感覺運動和認知障礙的神經調節和神經義肢方法的研究現狀，重點是在非靈長類動物(NHPs)和人類中測試的侵入性神經技術。首先介紹了用于中風或脊髓損傷引起的運動損傷的運動神經義肢的概念，以及用于截肢或癱瘓后提供感覺反饋的體感神經義肢的概念。接著提出深部腦電刺激(DBS)治療帕金森病的運動和認知癥狀。然后，討論了表征認知功能的神經振蕩，特別是學習和記憶，以及它們在AD和其他記憶障礙的神經調節方法的最新進展。最后，提出了一個誘人的假設，即認知缺陷將特別受益于新一代神經義肢系統的發展，該系統針對大規模的大腦神經網絡振蕩，并促進相關的神經功能。

01

運動神經義肢

運動神經義肢是指一種特殊類型的神經義肢，旨在通過電刺激涉及產生運動的結構(肌肉、周圍神經、脊髓或大腦)來恢復運動功能，用于中風或SCI等神經運動障礙。第一個運動神經義肢是1961年由利伯森和他的同事發明的腓神經刺激器，用于治療偏癱后的足下垂。神經義肢這個術語最初是在1971年的科學文獻中提出的，指的是在截癱后允許膀胱排空的椎管內植入物。從那時起，運動神經義肢的定義也擴展到從大腦信號中提取運動命令以控制外部設備的技術，也稱為BCI或BMI。

功能性電刺激(FES)：FES是一種臨床批準的神經刺激技術，它可以激活支配特定肌肉的傳出軸突，以產生所需的運動。刺激可以在目標肌肉附近或支配它的運動神經，在這種情況下，它被稱為周圍神經刺激(PNS)，使用非侵入性、經皮或完全植入的電極。這些電極依次連接到一個電刺激器，通常可以控制多達16個獨立的通道。這種刺激系統可能只是用來增強肌肉力量，通常被稱為神經肌肉電刺激，或者它們可以幫助完成功能性任務。在臨床上，FES主要用于中風引起的偏癱。在SCI的背景下，FES也在研究中得到了廣泛的測試，但尚未成為標準的臨床實踐。總的來說，FES系統代表了已被臨床接受的神經義肢的主要類別，但它們仍然主要局限于中風后運動康復。然而，FES以非生理順序運動產生力，但不抗疲勞，這使得FES在長時間內維持大力具有挑戰性。為了避免這種限制，可選擇感覺傳入和激活脊髓內的反射回路的方法。

脊髓電刺激（SCS）：作為一種治療慢性疼痛的方法，因其在運動控制方面的應用而受到廣泛關注。硬膜外SCS可以通過經皮或完全植入的導線輸送，導線中含有放置在硬膜外后部空間的多達16個電極，然后連接到外部或植入式脈沖發生器(IPG)。

研究人員于1986年首次觀察到SCS可用于脊髓損傷后的運動神經義肢。1996年研究人員證明了經腰椎脊髓輸送的SCS可以產生有節奏的肌電圖反應和類似于步進的屈伸腿運動。后續的研究也表明，不同的刺激頻率也可以產生雙側下肢伸展2002年研究人員首次將SCS與運動訓練相結合。2011年研究人員再次將SCS和神經康復結合起來，表明，在一個完全SCI的受試者接受80次高強度訓練后，SCS可以讓他們獨立、完全負重站立。同時一名受試者繼續使用SCS訓練3.7年，導致在沒有SCS的情況下部分恢復了自主腿部運動，這表明SCS具有觸發神經可塑性機制的潛力。

2018年，SCS在脊髓損傷患者中的應用達到了一個里程碑。運動功能完整的脊髓損傷患者結合強化康復，可以實現獨立的地上行走。與此同時，研究人員開創了一種名為時空SCS的新范式，在3名慢性不完全SCI受試者的訓練6個月內立即促進了行走和長期運動功能的恢復。總的來說，這些結果引起了人們對將SCS整合到SCI后康復方案的興趣。

腦控制運動神經義肢：FES和SCS都是神經義肢，可以通過檢測特定狀態變化的外部傳感器手動控制或通過外部運動學事件控制。這些狀態變化也可以通過使用BCI/BMI技術直接從大腦信號中提取出來。

皮質內BMI起源于1982年，早期研究表明，在執行觸達任務的NHPs運動皮層中的神經元會被調整到運動的方向。隨著高密度微絲或微電極陣列(MEAs)的出現，神經生理學家隨后能夠同時記錄數十或數百個來自運動皮層的細胞。在21世紀初，研究人員在NHPs中演示了這些皮質內MEAs，結合信號處理和機器學習，可以實時解碼預期的手部軌跡，并控制人工設備。隨后他們將這些發現轉化為一名四肢癱瘓的患者，在其手部的初級運動皮層區域植入96通道的MEAs，即使在癱瘓數年后，神經信號仍然顯示出與運動相關的尖峰活動調制。為了控制需要雙側協調的更復雜的運動，皮質內BMI也可以與額外的控制策略相結合。在最近的一項應用中，研究人員將皮質內BMI擴展到手寫(31個字符)的解碼，允許一個受試者以與典型智能手機打字速度相當的速度輸入句子。

ECoG植入物比皮質內MEAs的侵入性更小，由放置在皮質表面或硬腦膜上的網格或電極條組成，通常用于癲癇的神經監測。2016年，研究人員將硬膜下ECoG條植入了一名肌萎縮性側索硬化癥患者的運動皮層，并將其連接到具有實時記錄功能的IPG上。在經過28周的訓練后，這種完全植入的BMI允許參與者控制打字程序。2019年，研究人員在一名四肢癱瘓患者身上測試了一種新的完全植入式ECoG記錄系統，該系統采用64個硬膜外電極，兩側放置在運動皮質上。參與者接受了控制虛擬化身和四肢外骨骼的訓練，在七周內無需任何重新校準即可達到3個自由度。最近，研究人員將硬膜下ECoGs應用于語音神經義肢，解碼基于50個單詞詞匯的完整單詞和從1000個單詞詞匯中生成句子的單個字母。

BMI不應被視為與神經刺激方法分離的一種神經義肢，而應被視為操作它們的控制信號的潛在來源。這些不同的研究為神經義肢與神經系統的雙向接口以及利用記錄和刺激能力鋪平了道路(如圖1所示)。

圖1.感覺運動障礙的神經假體技術。a.通常用于感覺運動神經假體的皮質植入物可分為兩類：皮質內MEA，如Utah陣列(10 × 10 Utah陣列)，以及不同規格的硬膜外或硬膜下ECoG帶或網格(圖示為8 × 8 ECoG網格，接觸直徑4毫米，間距10毫米)。這些植入物既可以記錄神經生理信號，也可以傳遞電刺激。b. 感覺運動神經假體的外周和脊柱植入物針對FES的運動神經或肌肉，硬膜外SCS的脊髓，或PNS中的感覺神經以獲得體感反饋。這里展示的所有應用都使用了這些植入物來進行電刺激。閃電標志表示神經刺激。

02

軀體感覺神經義肢

神經電刺激可用于誘導運動，如在運動神經義肢中，但也可用于在截肢或癱瘓患者中誘導身體感覺，如觸摸或本體感覺。

外周體感神經義肢：外周體感神經義肢是一種基于感覺PNS的神經義肢，用于為佩戴機械義肢的截肢者提供感覺反饋。早在70年代，研究人員研究了分別通過單通道非穿透式電極包裹在正中神經或坐骨神經上對上肢和下肢截肢者進行刺激。最近，類似的袖帶電極已與骨錨使用，在3 - 7年的上肢截肢患者中與義肢提供穩健的、慢性的雙向通信。PNS的特異性取決于針對神經內特定的神經纖維束(稱為束)的能力。此外，支配不同身體部位的神經束沿神經橫切面組織，這推動了橫向束電極的設計，它提供了多個束的更高空間選擇性，并已應用于上肢和下肢。最后，Utah陣列的傾斜版本也被用于橫向PNS，可以在上肢截肢者中喚起多達100種不同的感覺。

皮質體感神經義肢：體感反饋可以傳遞到周圍神經，也可以直接傳遞到體感背后的大腦結構。研究人員于1937年在對癲癇患者的感覺和運動皮質進行測繪時，首次奠定了皮質體感神經義肢的科學基礎。1998年在NHPs中證明了機械顫振的感覺可以通過以模擬刺激的頻率電刺激體感覺皮層中快速適應的神經元來人工誘導。在2011年的NHPs中首次證明了ICMS與皮質內BMI相結合，生成雙向神經義肢，從運動或關聯皮層提取運動命令，并將反饋傳遞到體感覺皮層。在2016年到2018年間，研究人員在癱瘓患者體感覺皮層植入了患有慢性皮質內MEA，證明了ICMS可以喚起身體組織性的觸覺，包括皮膚和本體感覺方式。在2022年，這項技術中加入了術中定位程序，以針對特定的指尖，使參與者能夠區分多達七個手指特定的位置。與這些慢性植入平行，癲癇患者的急性實驗表明，ECoG也可以通過刺激皮質表面來傳遞感覺反饋，但比皮質內MEAs提供更低的皮組特異性。

雙向感覺運動神經義肢的認知益處：大量的研究小組所做出的實驗表明，體感反饋不僅為用戶提供了感覺運動方面的好處，還為用戶提供了認知方面的益處，包括改善義肢的體現，減少截肢者的異常幻肢知覺，更好的多感覺整合，更多的生理運動學和感覺運動策略，義肢的重量感知降低，以及在雙重任務中更好的認知整合。這些令人興奮的結果為臨床采用雙向仿生神經義肢提供了強有力的理論依據，這些義肢可以改善損傷后的感覺運動和認知功能(如圖1所示)。

圖2.帕金森病運動癥狀的神經調節靶點。a. BG、皮質和丘腦區參與帕金森癥病理生理學的解剖位置。以STN或GPi(閃電標志)為目標的DBS是PD運動癥狀的主要治療方法之一。b. PD中SNc內多巴胺能細胞的缺失會導致皮質- BG -丘腦皮質回路的直接和超直接通路的功能障礙，從而影響運動和認知功能，并且可以使用STN或GPi的DBS部分恢復。

03

帕金森癥(PD)患者的神經調節：

從運動癥狀到認知癥狀

與感覺運動神經義肢的發展同時，研究人員于1987年首次將腦深部結構電刺激(稱為DBS)用于帕金森震顫，并從那時起成為幾種運動障礙的主要神經調節療法。帕金森病的特征是黑質致密部(SNc)多巴胺能神經元的進行性損失，導致一系列運動和非運動癥狀。運動癥狀主要包括震顫、肢體僵硬(強直)、運動緩慢(運動遲緩)、姿勢和平衡受損。非運動癥狀包括自主神經功能障礙、情緒障礙和認知障礙，隨著疾病的進展，從輕度認知障礙(MCI)到帕金森病癡呆(PDD)不等。PD影響整個基底神經節(BG)電路，一組皮層下區域，包括丘腦下核(STN)，蒼白球的外部和內部部分(GPe, GPi)，紋狀體和SNc。這些核通過丘腦與皮層區相互作用，從而產生幾個平行的BG丘腦-皮層環(如圖2)。SNc中多巴胺能細胞的缺失降低了多巴胺水平，導致BG丘腦-皮層網絡活動異常，進而影響參與運動生成的運動皮層區域和參與認知功能的前額葉區域。

STN或GPi的常規DBS治療運動癥狀：治療PD相關運動癥狀的兩種主要策略是多巴胺能藥物(左旋多巴)和STN或GPi的DBS，這在兩種情況下都能改善運動癥狀并減少所需的左旋多巴藥物。傳統的DBS方案采用高伽馬范圍(100-185 Hz)的頻率，可改善運動遲緩、僵硬和顫抖，但對步態凍結和吞咽等軸向運動癥狀效果不佳。相反，低頻DBS可以更好地控制這些癥狀，頻率在較低的伽瑪范圍(60-80 Hz)。然而，傳統的DBS對PD幾乎沒有改善，有時甚至會惡化認知功能。在一些報告中指出STN的DBS會惡化精神運動速度、記憶、語義流暢性、現象流暢性和一般認知功能。在另一項研究中，長期隨訪(術后3.6-10.5年)的患者表現出整體認知能力下降，并從MCI轉變為癡呆，這表明傳統的STN-DBS并沒有阻止PD中觀察到的認知能力下降。雖然關于GPi的DBS的非運動效應的文獻較少，但當靶向GPi而不是STN時，認知結果似乎略好。但最近一項對91例伴有STN雙側DBS的PD患者的研究表明，STN內的精確位置本身也可能對非運動效應產生影響，包括情緒/冷漠、注意力/記憶和睡眠/疲勞，這可以解釋在患者之間觀察到的巨大差異。

Meynert基底核(NBM)：認知障礙的潛在靶點。除了SNc中多巴胺能細胞的損失外，患有認知障礙或癡呆的PD患者還表現出被稱為NBM的基底前腦核的膽堿能輸出的損失。這一觀察結果促進了幾項基于NBM的DBS的研究，以改善PDD和其他疾病的認知功能。

θ-DBS治療帕金森病的認知障礙：PD的運動和認知癥狀可以通過DBS靶向特定的解剖結構來治療，也可以通過對給定的結構應用不同的刺激頻率來治療，這反過來可能會引起不同的網絡動態。特別是，有充分的證據表明θ波振蕩(4-12 Hz)在認知過程中的作用。這一觀察結果導致幾個小組比較了在θ范圍(5或10 Hz)的STN DBS與在高伽瑪范圍(130 Hz)的更標準的方案的認知效果。2006年的第一項研究報告稱，在12名PD患者中，與標準的130赫茲刺激相比，10赫茲的STN刺激顯著改善了語言流利性。與沒有刺激相比，也沒有明顯的改善趨勢。后來在15名受試者中進行的一項研究表明，與沒有刺激和130 Hz DBS相比，5 Hz的STN-DBS通過顏色詞干擾顯著提高了言語處理速度和反應抑制能力。最近，另外兩項研究重新審視了這些概念。一項在12名患者中進行的臨床試驗系統地評估了在130 Hz、10 Hz或無刺激的STN DBS期間，情景和非情景類別的言語流暢性、顏色詞干擾和隨機數生成。結果表明，當θ-DBS被遞送時，情景性語言流利性任務有顯著改善。

圖3.認知障礙和癡呆可能的神經調節策略。a. 與認知有關的邊緣和皮層結構，特別是情景記憶。這些結構是一個共同的大規模大腦網絡的一部分。b. 這些結構之間的連接示意圖，包括海馬內回路(紅色虛線框)，Papez的原始回路(開放箭頭)，以及它們之間的附加連接(填充箭頭)。NBM對新皮層區域提供廣泛的膽堿能神經支配，因此作為認知的神經調節靶點而受到關注。穹窿一直是AD患者的主要慢性DBS靶點。

來源：

https://www.nature.com/articles/s42003-022-04390-w

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總結

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