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心血管疾病（CVD）已成為主要的健康問題，是導致發病率和死亡率高的主要原因，2型糖尿病（T2DM）患者發生CVD和重大心血管不良事件（MACE：心衰梗死、中風、死亡）風險更高，且預后較差。傳統的CVD風險指標以及T2DM的血糖控制都不能很好地預測T2DM患者發生CVD的風險。

腸道菌群最近被認為是一種新型的內分泌器官，它通過產生生物活性代謝產物，在調節宿主的心臟代謝和腎臟功能中發揮關鍵作用。

腸道并不是第一個被用來研究心血管疾病病理生理學的器官。它不僅是處理食物消化吸收的器官，而且是體內最大的具有免疫活性的器官。

最近的研究表明，腸道菌群會產生并釋放許多代謝產物和毒素，其中一些代謝產物和毒素會吸收到宿主的體循環中，作為微生物影響宿主的媒介。

我們整理匯總了這篇綜述調查來自數項臨床和實驗研究的證據，這些證據表明腸道微生物群來源的毒素與CVD之間存在關聯，包括脂多糖LPS、氧化三甲胺TMAO和苯乙酰谷氨酰胺PAGln。目前已經正在進行一些臨床研究，旨在探索降低這些毒素水平以抑制心血管事件的有效性。

了解這些菌群相關代謝物是如何產生并如何影響心血管疾病有助于我們了解可能的風險和找到更好的生活方式來預防CVD。

縮略詞：

01 脂多糖LPS

LPS的結構和特點

LPS，也稱為內毒素，是革蘭氏陰性細菌外膜的組成部分，主要存在于人體的腸道和口腔中。LPS的基本化學結構由親水區和糖部分結合到疏水區組成，稱為脂質A（下圖A）。

LPS的親水區域由內核和外部核以及O抗原（物種特異性重復寡糖亞基）組成，該區域對LPS的促炎活性影響最小（下圖A）。

脂多糖(LPS)和脂質A的結構

Yamashita T,et al.,?Toxins,2021

疏水區脂質A在各種革蘭氏陰性細菌中在結構上是保守的，由磷酸化的二葡萄糖胺主鏈組成，該主鏈具有4至7條相連的酰基鏈（上圖B）。脂質A是Toll樣受體4（TLR4）的配體和LPS的最關鍵“毒素”部分，它激活先天免疫系統，包括單核細胞和巨噬細胞，并引起宿主的炎癥反應。

宿主血液中的 LPS 是從哪里來的？

——從腸道菌群中來

LPS是革蘭氏陰性細菌外膜的主要成分，因此腸道微生物群可能是血液LPS的主要來源。人類胃腸道中存在數百萬億細菌，實際上，糞便LPS水平通常反映了腸道菌群衍生的LPS量，這個量因人的菌群構成和總量而異。

此外腸道通透性的提高會增強腸道菌群來源的LPS從腸道到血液的滲透。高脂飲食會增加腸道的通透性。

而Akkermansia菌可以加強腸道的緊密連接并防止代謝性內毒素血癥，此外腸道菌群產生的短鏈脂肪酸可以保護腸屏障功能。

——從食物中來

除了腸道菌群以外，食物也是LPS的天然來源，因為食物和水總是含有少量LPS。飲食模式反映了血液中LPS的水平。

具體來說，選擇健康的飲食食物（包括魚，新鮮蔬菜和水果）可能會帶來積極的健康結果，因為它們有助于減少內毒素血癥。

02 LPS與CVD的聯系

CVD與幾種傳統的危險因素有關，例如高血壓，血脂異常，糖尿病，吸煙和肥胖。

炎性過程已知在心血管病的發展中扮演至關重要的角色，而LPS是一種眾所周知的炎癥物質。LPS被認為是包括CVDs在內的炎性疾病的一種毒素，并參與CVDs發病和進展的病理生理過程。

由于LPS刺激TLR4誘導釋放關鍵的促炎性細胞因子，而這些因子是激活有效免疫反應所必需的，大量的流行病學證據表明，內毒素血癥的血液中LPS處于高水平，是動脈粥樣硬化的重要危險因素，并且是LPS與動脈粥樣硬化疾病之間聯系的紐帶。

不同的菌群，其LPS結構不同

雖然腸道菌群可以是糞便LPS的主要來源，但不同的菌群構成其LPS的炎癥效應是不同的。LPS的脂質A部分的結構在不同菌群之間有所不同（上一小節圖B）。這些結構差異可能是決定LPS活性的主要因素。

例如，已知擬桿菌屬具有四酰基和五酰基酰化的脂質A部分，而大腸桿菌具有六酰化類脂A部分。通常，四和五酰化脂質A部分相比六酰化類脂A部分會減少TLR4反應。這表明如擬桿菌的LPS其誘導的促炎性細胞因子生成要遠低于大腸桿菌的LPS。

因此腸道細菌組成和這些細菌所擁有的脂質A部分的類型可能是影響腸道微生物LPS與CVD之間關聯的重要因素。

越來越多的證據表明，全身性內毒素血癥和腸道菌群衍生LPS參與心血管病和許多其它流行疾病的發作和進展，如炎性腸疾病，肥胖和相關代謝性疾病，和非酒精性脂肪性肝炎。

03 三甲胺N-氧化物（TMAO）

2011年，Hazen博士和他的同事使用代謝組學方法在動脈粥樣硬化研究中取得了顯著發現，并揭示了腸道衍生的代謝產物TMAO是心血管疾病大型臨床隊列中心血管事件的獨立預測因子。

TMAO是心血管疾病的危險因素

TMAO在伴有冠狀動脈疾病、血栓形成、慢性腎病和心力衰竭的CVD患者中升高，并與不良心血管事件和全因死亡率相關。

據報道，TMAO水平升高與慢性腎病患者的腎功能程度和全身炎癥增加密切相關，而TMAO可作為該組嚴重慢性腎病患者死亡率的獨立預測因子。可以合理地得出結論，TMAO是腸道菌群來源的尿毒癥或心血管毒素，可導致全身性炎癥。

TMAO的產生

Brown J M,?et al.,?Nature Reviews Microbiology, 2018

磷脂酰膽堿是一種在食品中發現的飲食成分，例如奶酪，蛋黃，肉和貝類，在腸道中被轉化為膽堿，隨后利用腸道微生物酶TMA裂解酶代謝為三甲胺（TMA）。TMA從腸道吸收進入門脈循環，然后通過肝臟中含黃素的單加氧酶（宿主酶）轉化為TMAO 。

他們還證明，飲食中的左旋肉堿是紅肉中的一種豐富營養物質，含有類似于膽堿的三甲胺結構，會促進血漿TMAO水平的升高并加速動脈粥樣硬化。

?腸道微生物衍生的TMAO代謝

Yamashita T,et al.,?Toxins,2021

與TMA產生有關的三個關鍵的微生物功能基因簇是膽堿TMA裂解酶(cutC)及其激活物(cutD)(cutC/D)，一種糖基自由基酶和一種糖基自由基激活蛋白；肉堿加氧酶A/B(cntA/B)，是一種由兩部分組成的Riesketype加氧酶/還原酶復合物；甜菜堿還原酶途徑(上圖A)。

04 苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）

2020年Hazen團隊通過代謝組學分析發現苯丙氨酸（Phe）與T2DM患者發生CVD風險升高有關，該物質被腸道微生物代謝生成苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）。

對人群隊列的代謝物檢測發現，高PAGln水平與MACE高風險顯著相關，較高的PAGln水平仍是MACE風險的獨立預測因子。

腸道菌群影響PAGln水平

通過檢測基線(Pre-Abx)、7天廣譜復合抗生素處理(Abx)和3周清除期菌群重塑(Post-Abx)的血漿PAGln水平，發現PAGln水平受腸道微生物影響。

有研究表明，PAGln由苯乙酸(PAA)與谷氨酰胺(Gln)在肝酶的作用下形成，而PAA由苯丙氨酸(Phe)經菌群代謝產生。此外，PAA也可與甘氨酸(Gly)結合形成苯乙酰甘氨酸(PAGly)。

因此，在人類和小鼠體內，PAGln和PAGly都是通過腸道微生物群將飲食中的苯丙氨酸轉化為PAA的元生物途徑產生的，此時宿主與Gln（人類首選）或Gly（嚙齒類動物首選）發生結合反應，分別產生PAGln和PAGly

Nemetet al.?Cell?, 2020

PAGln與血小板相互作用

根據人PAGln水平與血栓事件正相關性，提示PAGln可影響血小板功能和血管基質相互作用。研究結果顯示，PAGln加速了膠原依賴性血小板粘附和擴散速度，并呈現劑量依賴性，表明PAGln可能與血小板直接相互作用，促進胞質內Ca2+濃度（[Ca2+]i）呈現依賴性升高，并進行了相關驗證。此外，在PAGly實驗中也觀察到類似結果。

因此，腸道菌群相關代謝產物PAGln和PAGly顯著影響血小板功能，增強血小板與膠原基質的粘附，以及血小板刺激依賴性[Ca2+]i升高和對激動劑的聚集反應。

降低血栓形成

有研究報道Phe主要由生孢梭菌(Clostridium sporogenes)代謝為PAA（氧化途徑）和苯丙酸(PPA)（還原途徑），隨后分別與Gln或Gly縮合形成PAGln或PAGly。其中參與反應的酶主要由porA或fldH基因編碼。基因porA主要影響PAA產生，而fldH主要調節PPA產生，且敲除fldH會增加PAA水平繼而影響PAGly水平從而顯著降低血栓形成。

PAGln通過G蛋白偶聯受體和ADRs介導細胞反應

Nemetet al.?Cell?, 2020

研究人員發現PAGln與兒茶酚胺結構相似(上圖E)，暗示PAGln通過腎上腺素能受體（ADRs）發揮作用。遺傳和藥理學方法的功能喪失和功能獲得研究證實，PAGln可通過G蛋白偶聯受體（包括α2A，α2B和β2-ADRs）介導細胞反應。而β受體阻滯劑（卡維地洛）可顯著降低PAGln誘導的高血栓風險。

05 結 語

微生物代謝產物可以調節宿主的生理和病理生理過程，這一發現開啟了多種可能性，特別是證明了許多微生物途徑可以作為抑制心血管病的治療靶點。

LPS和TMAO可用于開發有效的治療策略，然而目前還不能證明這些毒素水平是如何在宿主體內被確定和調節的。因此，需要進一步研究闡明腸道微生物源毒素與心血管疾病之間的因果關系，進一步探索腸道微生物及其代謝產物，包括毒素之間的關系，以確定心血管疾病治療干預的最佳方法及患者的預后。

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主要參考文獻：

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總結

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