計算機輔助藥物設計(CADD)，作為現代藥物研發的重要工具，在創新藥物的開發過程中，不僅為藥物的設計提供了很好的理論指導思路，而且還節省了大量的人力物力財力，可以說，CADD的應用，為化合物的成藥起到了事倍功半的作用。而分子對接技術，作為基于受體的藥物設計的“核心”，在近些年得到了廣泛的應用，值得進一步的研究和探索。

1.分子對接技術概念

分子對接技術，作為計算機輔助藥物設計的重要方法，通過化學計量學等學科支持，模擬分子的幾何結構和分子間作用力，來進行分子間相互作用識別并預測受體-配體復合物結構，是近年來比較成熟的直接藥物設計方法。分子對接不僅可以研究配體(藥物分子)與其受體(已知的靶蛋白或活性位點)之間的詳細相互作用，預測其結合模式及親合力，還可以用來發現并優化藥物先導物分子，進而實現基于結構的藥物設計(SBDD)的一種重要方法，其本質是兩個或多個分子之間相互識別的過程，該過程涉及分子之間的空間匹配和能量匹配。

分子對接的基礎是生物大分子的結構，這些結構信息通常可以通過X-射線晶體衍射和核磁共振(NMR)方法，以及同源模建(homology modeling)方法得到。隨著計算機技術的發展、靶酶晶體結構的快速增長以及商用小分子數據庫的不斷更新，分子對接在藥物設計中取得了巨大成功，已經成為SBDD研究中最為重要的方法。

2.分子對接的基本原理是什么？

早期用來闡明配體-受體結合機制的原理是Fisher于1894年提出的“鎖鑰模型"，配體進入受體的方式類似于鎖和鑰匙，此時視受體和配體均為剛性結構，即在配體和受體進行分子對接的過程中，空間構象不發生變化。當然，實際過程中藥物分子與靶酶分子間的識別要比鎖和鑰匙復雜得多。首先，分子對接過程中，受體和配體是柔性的，即在結合過程中靶酶和底物的分子構象是變化的。其次，分子對接中受體和配體間不僅要滿足空間形狀的匹配，還要滿足能量的匹配，即結合自由能的變化(△Gbind)決定他們之間能否最終匹配。最后，受體與配體的相互識別過程中，兩者之間還存在著氫鍵作用、靜電作用、疏水作用和范德華作用等一系列相互作用。

空間匹配和能量匹配是分子對接過程中需要解決的兩大問題。空間匹配是分子間發生相互作用的基礎，進行分子對接計算時，首先在受體的表面凹槽產生一系列假定的結合位點,將配體分子放入該位點中，如果兩者之間滿足分子的空間匹配原則，則可以結合。能量匹配是分子間保持穩定結合的基礎，當配體分子進入結合位點時，通過一定的程序計算它們之間的結合模式和結合能，并對結果進行打分，通過打分函數評判配體一受體的結合程度。

由于“鎖-鑰”原理的局限性，1958年D.E.Koshland提出了“誘導契合"學說，其核心內容為蛋白的活性位點通過與配體的相互作用而發生變化，即蛋白與底物契合并發生結構變化，該原理說明在分子對接的過程中，配體和受體均被視為柔性結構。事實證明，將配體和受體視為柔性結構得到的對接結果相對而言更為準確。

3.分子對接技術都有哪些類別

剛性對接

即在對接計算的過程中，參與對接的分子的構象并不發生變化，只有分子的空間位置和姿態發生變化。由于在剛性對接中，受體和配體的空間形狀均被視為固定不變的，所以該方法簡化程度較高，并且計算難度和計算量都較小，故適用于處理結構比較大的分子，一般應用于模型建立后的初步分析。

半柔性對接

即在對接計算過程中，受體的構象是剛性的，固定不變，只允許配體的構象在一定范圍內變化，如固定某些非關鍵部位的鍵角和鍵長等。因為該對接方法兼顧了整個對接計算過程中的計算量和模型的預測能力，因而廣泛應用于小分子和大分子(酶或核酸)之間的對接。在藥物的研發和設計方面，該方法已得到了廣泛的應用，通過固定受體蛋白的構象，并不斷調整藥物分子的化學結構，使之相契合，從而得到藥物分子的初步設計方案。

柔性對接

即在對接計算過程中，允許配體和受體的構象發生自由的變化，由于變量隨著體系的原子數呈幾何級數增長，因此柔性對接方法對計算機軟件、硬件系統要求都比較高，還要求高精度的分子構象，因此其計算量非常大，耗時較多，得到的對接精度也比較高，適用于精確考察分子間的識別情況。

4.用于分子對接技術的軟件

目前，已有多款軟件上市，應用于計算機輔助藥物設計中的分子對接。如Autodock、DOCK、GOLD、Glide、FlexX、ICM、eHiTS、Autodock Vina、Flip Dock、FRED、surflex-dock、MOE、ligandfit、MS-Dock、FLOG、Dock Vision、hammerhead、EADock、ISE-Dock、ASEDock、HADDOCK等等等等。在這些軟件中，總的來說，Autodock、DOCK和FlexX應用較為廣泛。

AutoDock

是由Scripps學院Olson實驗組開發的柔性配體與生物大分子的分子對接軟件，其采用了半柔性的對接方法，允許小分子的構象改變，用結合自由能來評估結果。為了計算高效，AutoDock采用了格點對接的方式，這與DOCK中的格點對接方式不同。它先將受體分子劃分成網格點，然后用不同類型的原子作為探針(probe)進行掃描，計算探針原子在格點上與受體的相互作用能并生成gridmap，然后配體與受體對接時直接從gridmap中讀取相應格點的作用能而無需重新計算，從而大大加快計算速度又保證了計算精度，因此被廣泛的用于虛擬篩選。

Autodock格點對接示意圖

DOCK

是19世紀80年代由Kuntz小組開發的第一款對接程序，其應用遺傳算法小分子的結合模式進行預測，并使用半柔性對接技術。它的基本步驟為：首先確定小分子鍵長與鍵角，然后將配體小分子拆成若干個剛性片斷，最后依據受體表面的幾何性質，將配體小分子的剛性片斷重新組合，進行構象搜索。在能量計算方面，DOCK考慮了靜電作用、范德華力等非鍵相互作用，在進行構象搜索的過程中搜索體系勢能面。最終軟件以能量評分和原子接觸罰分之和作為對接結果的評價依據。

FlexX

目前已成為分子設計軟件包SYBYL的一個模塊，使用碎片生長方法尋找最佳構象，并根據對接自由能的數值選擇最佳構象。該程序不僅對接速度快、效率高，而且還可以用于小分子數據庫的虛擬篩選。FlexX是一種用增長的片段放置技術來考慮配體構象柔性的、快捷的自動對接程序。其采用片段生長法進行分子優化的基本思路是：首先選擇核心片段，然后

將其放置在活性位點的正確部位，接下來配體分子的其它部分依次“生長”在核心結構上，當配體生長結束以后，可以得到多個最佳的配體和受體的結合形式，之后可以從中選擇需要的結果。

FlexX配體分子的生長

5.雖為利器，但仍須改進！

近年來，分子對接技術，已廣泛的應用于藥物發現階段的早期虛擬篩選、藥物分子設計、先導化合物優化、藥物潛在作用靶點發現、藥物-靶點相互作用機制、并為重要的藥物代謝酶尋找特異性配體等，已成為藥物發現過程中非常重要的工具之一。

不過，當下仍存在許多問題亟待解決。如在計算機上研究受體的作用機理，由于脫離了其原先存在的環境，導致其空間構象發生變化，可能無法得到其真實的三維空間結構，而且目前大部分的受體都是通過藥理實驗推理得到，它們真正的結構還不清晰；分子對接時，靶蛋白的結合位點是否正確，是否使用了不合適的小分子數據庫進行篩選，對接模式的選擇是否正確，對接試驗中的數據是否來自同一篇文獻，在分子對接試驗中，我們在計算機上進行模擬，可以得到非常詳盡的數據，但是這些數據是否與真實狀態下的實驗數據相匹配，以及在對接打分值很高的情況下是否可以成功地進行分子動力學模擬等等。

所以說，分子對接技術，乃至計算機輔助藥物設計中的每一種方法，只有更加科學的解決虛擬與現實的有效銜接，更加完美的模擬體內過程，方能“真正”的在發現藥物的道路上大顯身手。

參考文獻：

1.小分子藥物與牛血清白蛋白相互作用研究

2.http://dx.doi.org/10.1016/j.molstruc.2016.07.082

3.http://dx.doi.org/10.1016/j.saa.2016.10.043

4.GPCR配體藥效團模擬及其數據庫構建研究

注：本文系藥智網作者原創，歡迎轉載，轉載時請注明出處和作者，謝謝！

總結

以上是生活随笔為你收集整理的文献综述计算机辅助药物设计,科普小文:计算机辅助药物设计之“分子对接技术”...的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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