辭舊迎新，揮別2018，中國學(xué)者穩(wěn)扎穩(wěn)打，突破一個又一個科學(xué)的巔峰，創(chuàng)造一個又一個中國奇跡，為世界科學(xué)發(fā)出中國聲音。

2019剛過10多天，我國內(nèi)地學(xué)者已經(jīng)在CNS三大頂刊發(fā)表7篇論文。這7篇文章分別來自：清華大學(xué)施一公團(tuán)隊、上海科技大學(xué)iHuman研究所劉志杰研究團(tuán)隊、中國科學(xué)院青藏高原研究所、浙江大學(xué)陳紅勝等團(tuán)隊、深圳大學(xué)項元江團(tuán)隊、中科院動物研究所孫悅?cè)A團(tuán)隊、北京林業(yè)大學(xué)。

1Science：施一公團(tuán)隊再次發(fā)力，解析了γ-分泌酶等復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

2019年1月11日，清華大學(xué)施一公團(tuán)隊在Science在線發(fā)表題為“Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase”的研究論文，該論文報告了人類γ-分泌酶與跨膜APP片段的復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.6?。? APP的跨膜螺旋（TM）與PS1的五個周圍TM（γ-分泌酶的催化亞基）緊密相互作用。? 該結(jié)構(gòu)與結(jié)合Notch的γ-分泌酶的結(jié)構(gòu)一起揭示了底物結(jié)合的對比特征，其可用于設(shè)計底物特異性抑制劑。因此，該結(jié)構(gòu)用作發(fā)現(xiàn)γ-分泌酶的底物特異性抑制劑和理解γ-分泌酶的生物學(xué)功能以及AD的疾病機(jī)制的重要框架。

阿爾茨海默病（AD）的標(biāo)志是AD患者腦中存在淀粉樣蛋白斑。淀粉樣斑塊的主要成分是源自淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的β-淀粉樣肽（Aβ）。 I型跨膜蛋白APP首先被α-或β-分泌酶切割，分別產(chǎn)生83或99個殘基的跨膜片段（APP-C83或APP-C99）。然后APP-C99通過其內(nèi)肽酶活性被γ-分泌酶切割，產(chǎn)生48-殘基肽Aβ48或49-殘基肽Aβ49。隨后通過γ-分泌酶的羧基末端肽酶活性切割A(yù)β49導(dǎo)致產(chǎn)生Aβ46，Aβ43和Aβ40的產(chǎn)生。類似地，Aβ48的切割產(chǎn)生Aβ45，Aβ42和Aβ38。其中，Aβ42和Aβ43特別容易聚集并形成淀粉樣蛋白斑。除APP外，Notch受體也是α-和γ-分泌酶的底物。在α-分泌酶切割后，所得的跨膜Notch片段被γ-分泌酶切割以產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域。

通過在PS1和APP-C83之間形成特定的二硫鍵產(chǎn)生穩(wěn)定的γ-分泌酶-APP復(fù)合物

人γ-分泌酶包含四個亞基：早老蛋白（PS），PEN-2，APH-1和nicastrin。作為γ-分泌酶的催化亞基，早老素是具有兩個催化Asp殘基的天冬氨酰蛋白酶，并且具有兩種同種型PS1和PS2。在γ-分泌酶組裝期間，PS1經(jīng)歷自身蛋白水解以產(chǎn)生氨基末端片段（NTF）和羧基末端片段（CTF）。 PEN-2是γ-分泌酶成熟所必需的; APH-1穩(wěn)定復(fù)合物和nicastrin被認(rèn)為在底物結(jié)合中發(fā)揮作用。已經(jīng)在PS1中鑒定了200多種AD相關(guān)突變，其中大多數(shù)導(dǎo)致Aβ42/Aβ40比率升高。

人類γ-分泌酶與跨膜APP片段的復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)

普遍存在的淀粉樣蛋白假說假定淀粉樣蛋白寡聚體直接促成AD的發(fā)展，使γ-分泌酶的抑制成為AD治療的潛在治療策略。不幸的是，也許是因為它們也抑制Notch切割，γ-分泌酶抑制劑會引起嚴(yán)重的副作用，而對AD患者沒有任何明顯的臨床益處。在這里，施一公報告人類γ-分泌酶與跨膜APP片段的復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.6?。 PS1和底物之間的β-折疊對于γ-分泌酶的蛋白水解活性是必需的。該結(jié)構(gòu)與γ-分泌酶 -? Notch復(fù)合物的結(jié)構(gòu)比較揭示了可用于開發(fā)底物特異性抑制劑的不同特征。

人γ-分泌酶識別APP-C83

與淀粉樣蛋白前體蛋白結(jié)合的人γ-分泌酶的結(jié)構(gòu)為γ-分泌酶連續(xù)底物切割的螺旋解旋模型提供了強(qiáng)有力的支持。 更重要的是，該結(jié)構(gòu)允許通過γ-分泌酶比較APP和Notch識別以及AD相關(guān)突變的合理化。 因此，該結(jié)構(gòu)用作發(fā)現(xiàn)γ-分泌酶的底物特異性抑制劑和理解γ-分泌酶的生物學(xué)功能以及AD的疾病機(jī)制的重要框架。

2Cell：連續(xù)4年不間斷，上科大劉志杰團(tuán)隊再次發(fā)力，解析大麻素受體結(jié)構(gòu)

大麻素受體CB2主要在免疫系統(tǒng)中表達(dá)，選擇性調(diào)節(jié)CB2而不具有CB1的精神活性對炎癥、纖維和神經(jīng)退行性疾病有治療作用。2019年1月11號，上海科技大學(xué)iHuman研究所劉志杰研究團(tuán)隊等人在Cell在線發(fā)表了題為Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2的研究論文。研究報道了人源CB2與拮抗劑AM 10257的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率為2.8?。該研究為深入了解CB2的激活機(jī)制提供了重要的線索，有助于合理的藥物設(shè)計，以精確調(diào)節(jié)內(nèi)卡那賓系統(tǒng)。

大麻素受體CB1和CB2是植物內(nèi)源大麻素D9-THC的主要靶標(biāo)。CB1在全身廣泛表達(dá)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，CB2主要在免疫系統(tǒng)中表達(dá)，在較小程度上在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)。CB2正在成為免疫調(diào)節(jié)、治療炎癥和神經(jīng)病理疼痛、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病的有吸引力的治療靶點。最近的研究表明，CB2拮抗劑可以改善腎纖維化，也可以延緩腫瘤的進(jìn)展，表明其作為治療纖維疾病和癌癥的化合物的潛力。

圖文概要

然而，CB2具有高度同源性，與CB1有44%的同源性。許多大麻堿能化合物與CB1和CB2相互作用，因此很難描述調(diào)節(jié)這兩種受體所需的單個信號貢獻(xiàn)。在本報告中，我們用合理設(shè)計的CB2拮抗劑測定了CB2在配合物中的晶體結(jié)構(gòu)。將拮抗劑結(jié)合的cb2與我們先前解決的cb1結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較分析，可以闡明配體選擇性或功能的決定因素，并將為治療應(yīng)用中對內(nèi)卡那賓系統(tǒng)的精確調(diào)控提供新的見解。

在此，研究人員報道了人CB2在合理設(shè)計的拮抗劑AM 10257的配合物中的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率為2.8?。CB2-AM 10257結(jié)構(gòu)與CB1具有明顯不同的結(jié)合位點。然而，與拮抗劑結(jié)合的CB2的胞外部分與激動劑CB1具有高度的構(gòu)象相似性，從而發(fā)現(xiàn)AM 10257的CB2拮抗作用與CB1激動劑的相反功能。通過誘變和分子對接的進(jìn)一步結(jié)構(gòu)分析，揭示了它們對CB2和CB1的功能和選擇性的分子基礎(chǔ)。另外，對我們設(shè)計的拮抗劑和激動劑對的分析為深入了解CB2的激活機(jī)制提供了重要的線索。目前的研究結(jié)果應(yīng)有助于合理的藥物設(shè)計，以精確調(diào)節(jié)內(nèi)卡那賓系統(tǒng)。

3Nature：征服世界“第三極”，中科院青藏高原所為這一難題開出“中國藥方“

“第三極”是地球上最大的冰雪庫，僅次于北極和南極。它包括喜馬拉雅山-印度教庫什山脈和青藏高原。該地區(qū)擁有世界上最高的14座山脈和大約10萬平方公里的冰川(面積相當(dāng)于冰島)。融水為十條大河提供水源，包括印度河、雅魯藏布江、恒河、黃河和長江，這些河流幾乎占世界人口的五分之一。

尼泊爾的Tsho Rolpa山谷，喜馬拉雅山冰川融化水量增加，使當(dāng)?shù)孛媾R風(fēng)險

氣候變化威脅著這個巨大的冰庫。在過去的50年里，喜馬拉雅山和青藏高原的冰川一直在萎縮，到本世紀(jì)中葉可能會損失一半。融水為下游的河流源源不斷地提供雪水。相比30年前，河流在夏季高峰期來的更早，氣候模式也在發(fā)生著改變。

研究人員仍然不清楚為什么這些變化在整個地區(qū)有如此大的差異，也不明白它們將如何發(fā)展？

不同地域的人們需要更多的信息來幫助他們管理風(fēng)險和隱患。他們需要知道哪些冰川融化最快，以及不斷變化的降雪和氣候變暖如何影響冰川的積累和消失，以及河流和湖泊的體積。

監(jiān)測系統(tǒng)：

在這個遼闊、高和偏遠(yuǎn)的地區(qū)，水循環(huán)很難監(jiān)測。衛(wèi)星圖像和氣候模型太粗糙，無法解決局部變化。整個區(qū)域需要一個監(jiān)測系統(tǒng)。它必須跟蹤氣象變量，如氣溫、濕度、氣壓、降水和風(fēng)。它需要通過測量水蒸氣中氫和氧的穩(wěn)定同位素來擴(kuò)展關(guān)于水循環(huán)的數(shù)據(jù)。這為了解大氣水分的來源及其經(jīng)歷的過程(如蒸發(fā)和凝結(jié))提供了重要的見解。

科學(xué)家們準(zhǔn)備了用于觀測珠穆朗瑪峰北部空氣中水分流量的氣球

需要進(jìn)一步了解：

兩種天氣模式-印度季風(fēng)和盛行西風(fēng)-推動大部分水汽流向第三極。隨著印度大陸在春季和夏季升溫，對流從孟加拉灣、阿拉伯海和印度洋向北吸收水分，這時喜馬拉雅山的降水，超過8度。在該地區(qū)的北部和西部，強(qiáng)烈的西風(fēng)從地中海帶來了水汽。在整個地區(qū)，水分也從土壤中蒸發(fā)出來，并通過植物的蒸騰釋放出來。

由于對水中穩(wěn)定同位素的觀測，我們知道了這些模式。在垂直尺度上，這些數(shù)據(jù)揭示了空氣中的水分是如何通過大氣邊界層的過程混合的。這些信息還記錄了冰川每天如何釋放水分，比如冰川表面和空氣中的熱量。

研究人員建立了測量珠穆朗瑪峰附近大氣水汽中穩(wěn)定同位素的儀器

下一步計劃：

首要任務(wù)必須是擴(kuò)大氣象和同位素監(jiān)測站的網(wǎng)絡(luò)。今年，已經(jīng)有計劃在第三極的更大范圍內(nèi)增設(shè)20個臺站；隨著實施的深入，還會增加其他的臺站。該裝置是中國泛TPE研究計劃的一部分，涉及從挪威到尼泊爾的科學(xué)家。它的5年預(yù)算為14.8億元(2.15億美元)，用于研究第三極、伊朗高原、高加索山脈和喀爾巴阡山脈的環(huán)境變化。另一個項目-青藏高原第二次科學(xué)考察和研究(STEP)項目-從2019年開始的5年內(nèi)將獲得43.5億元的資金，用于研究青藏高原的環(huán)境變化。在這個為期10年的項目中，儀器、員工和維修費(fèi)用很可能從每年800萬元增加到1.5億元。

4Nature：技術(shù)領(lǐng)域的革新，浙江大學(xué)陳紅勝等團(tuán)隊極大推動該領(lǐng)域的進(jìn)展，全球首次完全實現(xiàn)3D拓?fù)涔庾訋?/span>

在現(xiàn)代光子器件中，例如波導(dǎo)，激光器，非常需要將光子限制在有限體積內(nèi)。幾十年前，這推動了光子晶體的研究和應(yīng)用，光子晶體具有光子帶隙，禁止光在各個方向傳播。最近，受到拓?fù)浣^緣體發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)，已經(jīng)在二維（2D）光子結(jié)構(gòu)（稱為光子拓?fù)浣^緣體）中證明了具有拓?fù)浔Ｗo(hù)的光子限制，在拓?fù)浼す馄髦杏泻芎玫膽?yīng)用。然而，尚未實現(xiàn)完全三維（3D）拓?fù)涔庾訋?/strong>。在這里，浙江大學(xué)陳紅勝，新加坡南洋理工大學(xué)張柏樂及Gao Zheng共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“Realization of a three-dimensional photonic topological insulator”的研究論文，該論文實驗證明了一種具有極寬（超過25％帶寬）3D拓?fù)鋷兜?D光子拓?fù)浣^緣體。使用直接場測量，研究人員繪制出有間隙的體帶結(jié)構(gòu)和光子表面態(tài)的狄拉克樣色散，并展示沿非平面表面的穩(wěn)健光子傳播。該工作將3D拓?fù)浣^緣體系列從費(fèi)米子擴(kuò)展到玻色子，并為三維幾何中的拓?fù)涔庾忧?#xff0c;電路和激光器的應(yīng)用鋪平了道路。

光子帶隙材料，也稱為光子晶體，是能夠限制光子的工程材料，因為它們具有光子帶隙，禁止在所有方向上傳播電磁波（即，由經(jīng)典麥克斯韋方程控制的光波）。盡管電子帶隙是一個歷史悠久的概念，但僅在20世紀(jì)80年代后期，光子帶隙材料才被理論上提出為半導(dǎo)體晶體的電磁模擬。然后，它們以3D光子晶體的形式實驗性地實現(xiàn)，在微波頻率下具有完全的帶隙。光子晶體的光子限制能力通常由其帶隙的寬度決定。

具有3D Dirac點和3D拓?fù)鋷兜墓庾咏Y(jié)構(gòu)設(shè)計

在過去的二十年中，凝聚態(tài)物理已經(jīng)通過引入物質(zhì)相的拓?fù)浞诸惗l(fā)生了革命，包括2D和3D拓?fù)浣^緣體。 2D拓?fù)浣^緣體承載拓?fù)浔Ｗo(hù)的單向邊緣狀態(tài)，而3D拓?fù)浣^緣體表現(xiàn)出拓?fù)浔砻鏍顟B(tài)。基于眾多不同設(shè)計原理的2D拓?fù)浣^緣體的類似物已經(jīng)在光子學(xué)中實現(xiàn)了，并且可以用于實現(xiàn)拓?fù)浔Ｗo(hù)的激光器。然而，在這些2D系統(tǒng)中，在第三（面外）方向上的光子限制是通過諸如折射率引導(dǎo)的非拓?fù)涫侄蝸韺崿F(xiàn)的。根據(jù)最新進(jìn)展，尚未實現(xiàn)3D拓?fù)涔庾訋?#xff0c;其可以在所有三個空間方向上實現(xiàn)光子的拓?fù)湎拗啤?/strong>

樣品，實驗裝置和測量的3D光子拓?fù)浣^緣體的體積分散

最近，有幾個理論建議用于實現(xiàn)3D拓?fù)涔庾訋丁?/span>高折射率磁光材料可用于產(chǎn)生類似于“強(qiáng)”拓?fù)浣^緣體（其具有奇數(shù)個表面狄拉克錐）的帶結(jié)構(gòu)，盡管其具有不完全的帶隙;然而，這對于制造來說是具有挑戰(zhàn)性的。最近的另一項提議涉及光子“弱”拓?fù)浣^緣體（其具有偶數(shù)個表面狄拉克錐）。從具有適當(dāng)層間耦合的2D量子自旋霍爾絕緣體堆疊層出現(xiàn)弱拓?fù)浣^緣體。盡管弱拓?fù)?- 絕緣體表面狀態(tài)最初被認(rèn)為是不受保護(hù)的，但是最近的研究表明，只要時間反轉(zhuǎn)對稱性和帶隙的存在，它們就能抵抗紊亂。

二維拓?fù)涔庾酉到y(tǒng)的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)改變了我們對電磁波的傳播和散射的觀點，并且激發(fā)研究人員對三維類似狀態(tài)的探索。Alexey Slobozhanyuk 等人從理論上證明了，在全電介質(zhì)平臺中設(shè)計對稱保護(hù)的三維拓?fù)錉顟B(tài)，并通過結(jié)構(gòu)設(shè)計確保電場和磁場之間的電磁對偶性是可行的。磁電耦合起到形成規(guī)范場的作用，確定了具有完全三維光子帶隙的“絕緣”狀態(tài)的拓?fù)滢D(zhuǎn)變。他們還揭示了具有錐形狄拉克色散和自旋鎖定的表面狀態(tài)的出現(xiàn)，并通過第一性原理研究證實了表面狀態(tài)沿著二維疇壁的傳播。他們提出的系統(tǒng)作為一個桌面平臺，能夠模擬大型狄拉克費(fèi)米子的相對論動力學(xué)，并且表面狀態(tài)可以被解釋為受到具有相反質(zhì)量粒子的界面分離域約束的 Jackiw-Rebbi 狀態(tài)。

三維光子拓?fù)浣^緣子無間隙錐形Dirac狀拓?fù)浔砻鎽B(tài)的實驗觀察

在這里，研究人員報告了3D光子拓?fù)浣^緣體的實現(xiàn)，具有完整且極寬的拓?fù)鋷丁?/strong>該論文實驗證明了一種具有極寬（超過25％帶寬）3D拓?fù)鋷兜?D光子拓?fù)浣^緣體。使用直接場測量，研究人員繪制出有間隙的體帶結(jié)構(gòu)和光子表面態(tài)的狄拉克樣色散，并展示沿非平面表面的穩(wěn)健光子傳播。

光子拓?fù)浔砻鎽B(tài)穩(wěn)健性的實驗證明

因此，該工作展示了3D拓?fù)浣^緣體的經(jīng)典光子模擬。 3D拓?fù)涔庾訋兜膶崿F(xiàn)為各種拓?fù)涔庾悠骷蜷_了大門，例如拓?fù)涔庾蛹す馄骱拖惹半y以接近的3D幾何結(jié)構(gòu)中的電路。這也提供了研究超出2D的拓?fù)淞孔庸鈱W(xué)的機(jī)會，例如在完全3D拓?fù)淝恢械淖园l(fā)發(fā)射。該工作將3D拓?fù)浣^緣體系列從費(fèi)米子擴(kuò)展到玻色子，并為三維幾何中的拓?fù)涔庾忧?#xff0c;電路和激光器的應(yīng)用鋪平了道路。

5Science：非均勻三維Weyl超材料中手性零模的觀察

由于Weyl節(jié)點的手性，Weyl系統(tǒng)可以在強(qiáng)磁場下支持單向手性零模，從而導(dǎo)致手性電流的非守恒-所謂的手征異常。雖然零手性體模在光學(xué)信息的魯棒傳輸方面有很好的應(yīng)用前景，但在光子學(xué)中還沒有觀察到零手性體模。

在這里，研究人員設(shè)計了一種非均勻的Weyl超材料，在該材料中，通過對單個單元的工程，為Weyl節(jié)點產(chǎn)生一個規(guī)范場。我們實驗證實了規(guī)范場的存在，并通過單向傳播觀測了零階手性Landau能級。在不破壞時間反轉(zhuǎn)對稱性的情況下，我們的系統(tǒng)為設(shè)計三維光子Weyl系統(tǒng)中的人工磁場提供了一條途徑，并可能在光子學(xué)中有潛在的應(yīng)用前景。

6Science：解決問題的雄性對雌性鸚鵡更有吸引力

達(dá)爾文提出，配偶選擇可能有助于認(rèn)知能力的演變。 一個懸而未決的問題是，觀察個體的認(rèn)知技能是否使其作為配偶更具吸引力。?

在這項研究中，研究人員證明了最初較不優(yōu)選的雄性變得優(yōu)先，因為雌性觀察到這些雄性，（不是最初優(yōu)選的雄性）能夠解決覓食覓食問題。 在對照實驗中沒有發(fā)生這種偏好轉(zhuǎn)變，其中雌性性觀察到雄性可以自由獲取食物，或者雌性觀察到雌性競爭者解決這些覓食問題。

該研究結(jié)果表明，直接觀察解決問題的技能會增加雄的吸引力，這可能會促進(jìn)這些技能背后的認(rèn)知能力的演變。

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編輯?∑Pluto

來源：中外學(xué)術(shù)情報

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