近年來隨著富含脂肪和糖等高能量食品攝入的持續(xù)增加，以及越來越多的工作形式為久坐的性質，人們罹患超重或肥胖的比率快速上升。據(jù)世衛(wèi)組織流行病學調查顯示，2016年18歲以上的成年人中有超過19億人超重（身體質量指數(shù)-BMI≥25，占成年人口39%），其中超過6.5億人為肥胖（身體質量指數(shù)-BMI≥30，占13%），流行率與1975年相比增長近3倍【1,2】。這大大增加了罹患心血管疾病、糖尿病、骨關節(jié)炎和癌癥等非傳染性疾病的風險。肥胖的根本原因是卡路里的攝入超過消耗，引起能量以脂質的形式在脂肪細胞中堆積，而免疫細胞深度參與此過程。既往的研究多集中于脂肪組織局部的炎癥反應如：IFN-γ、IL-1β、TNF-α等致炎因子降低胰島素（insulin）受體信號響應能力，降低脂聯(lián)素（adiponectin）分泌，從而增加了罹患2型糖尿病的風險；而IL-4、IL-33等細胞因子則可以促進ILC2/M2等2型免疫細胞反應，促進棕色/米色脂肪細胞生成和能量消耗以減輕肥胖【3,4】。但是肥胖進程中免疫細胞和因子復雜多樣，其對肥胖進程的調控作用有待深入解析。

2021年11月24日，暨南大學的尹芝南教授團隊在Nature雜志上發(fā)表了題為?IL-27 signaling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure?的研究論文，發(fā)現(xiàn)了IL-27可以直接靶向脂肪細胞，促進脂肪細胞的棕色化（browning）和產熱，以減輕肥胖和改善2型糖尿病。

作者首先系統(tǒng)性的篩查了肥胖人群與體重正常個人間外周血中細胞因子表達水平差異，發(fā)現(xiàn)多種細胞因子發(fā)生顯著改變，其中IL-27水平顯著下調，并隨著體重的增長進一步下降。當過度肥胖患者在接受胃旁路手術減輕體重之后，血清IL-27水平便可回升。另外，在2型糖尿病患者體內，血清IL-27的水平與空腹血糖也呈負相關。這些數(shù)據(jù)暗示，IL-27參與肥胖進程。于是作者利用IL-27受體（IL-27Rα，即WSX1）敲除小鼠和IL-27亞基EBI3敲除小鼠開展了高脂誘導的肥胖實驗，發(fā)現(xiàn)無論是IL-27Rα的缺失還是EBI3的缺失都會引起小鼠過度肥胖，并加重小鼠的胰島素抵抗程度。

對小鼠進行整體能量代謝分析發(fā)現(xiàn)，IL-27信號的缺失并不影響其飲食攝入，但是顯著降低其能量消耗水平。哺乳動物體內存在兩種脂肪細胞，白色脂肪用于生成和儲存脂質，而棕色/米色脂肪利用UCP1的質子解偶聯(lián)作用燃燒脂質，產生熱量以維持體溫【5】。作者發(fā)現(xiàn)，IL-27Rα或EBI3的缺失，引起小鼠對寒冷刺激高度易感，UCP1蛋白表達顯著下調；向EBI3-KO小鼠體內回補IL-27則可以上調UCP1以抵御寒冷。有意思的是，IL-27對皮下白色脂肪組織的棕色化（即米色脂肪）影響較大，而對肩胛骨的棕色脂肪組織影響較小。這些結果表明，IL-27通過促進脂肪組織的棕色化以促進產熱和能量消耗，減輕肥胖。

傳統(tǒng)觀點認為，免疫細胞，尤其是T細胞、B細胞和巨噬細胞是IL-27的主要響應細胞，并且脂肪組織局部含有大量的巨噬細胞和T細胞。為了探究IL-27通過作用于何種細胞上發(fā)揮改善肥胖的作用，作者構建了IL-27Rα的條件性敲除小鼠。很意外的發(fā)現(xiàn)，在T/B細胞（Cd2-Cre Il27raf/f）和巨噬細胞（Lyz2-Cre Il27raf/f）中特異性缺失IL-27Rα都不影響小鼠對高脂誘導肥胖的易感性。這驅使作者猜想，IL-27是否還有其他未被發(fā)掘的響應細胞。為此，作者利用IL-27Rα全身性敲除小鼠開展了骨髓嵌合實驗，并進行了高脂飼喂或寒冷刺激；結果發(fā)現(xiàn)，IL-27信號主要通過非造血系統(tǒng)來源的細胞來影響產熱與肥胖進程。一個大膽的想法在作者腦海產生：IL-27是不是可以直接靶向脂肪細胞來促進產熱，改善肥胖進程呢？

為了驗證上述假設，作者首先分離了脂肪組織中的脂肪細胞組分，驚喜的發(fā)現(xiàn)了上面確實有IL-27Rα的表達；對體外分化的原代脂肪細胞進行免疫熒光染色，也可以觀察到IL-27Rα的陽性表達；并且IL-27處理體外分化的脂肪細胞可以上調UCP1的表達。于是作者又再次構建了脂肪細胞上特異性缺失IL-27Rα的小鼠（Adipoq-Cre Il27raf/f）和棕色/米色脂肪細胞特異性缺失IL-27Rα的小鼠（Ucp1-Cre-ERT2 Il27raf/f），這些小鼠也的確表現(xiàn)出對肥胖誘導和寒冷刺激實驗的易感性。這些結果表明IL-27確實可以直接靶向脂肪細胞以促進產熱、減輕肥胖。

那么，IL-27能否直接用于肥胖的治療呢？作者對已經誘導肥胖的野生型小鼠進行IL-27的腹腔注射，在未引起全身或組織炎癥反應的情況下，顯著降低了小鼠的體重和脂肪含量，并顯著提高了胰島素信號的敏感性，顯示出巨大的治療潛力。而當脂肪細胞上缺失IL-27Rα后，IL-27的治療效果完全消失，再次表明IL-27通過直接靶向脂肪細胞以促進產熱和能量消耗，改善肥胖和2型糖尿病。

綜上，本文首次發(fā)現(xiàn)了IL-27具有促進脂肪細胞產熱和能量消耗的作用，其主要響應細胞是脂肪細胞而非免疫細胞，并且IL-27具有減輕肥胖和提高胰島素信號敏感性即改善2型糖尿病的治療作用。

暨南大學尹芝南教授為該工作的最后通訊作者，耶魯大學Richard A Flavell教授、暨南大學醫(yī)學部生物醫(yī)學轉化研究院楊恒文副研究員及暨南大學附屬珠海市人民醫(yī)院陸驪工教授為該論文的共同通訊作者。暨南大學附屬珠海市人民醫(yī)院的王倩博士后、李德海博士后、暨南大學醫(yī)學部生物醫(yī)學轉化研究院曹廣超副研究員及暨南大學附屬第一醫(yī)院的石綺屏副教授為共同第一作者。據(jù)尹芝南教授介紹，本項工作自2014年10月份啟動，歷時7年完成。

尹芝南教授目前擔任暨南大學醫(yī)學部生物醫(yī)學轉化研究院院長，于2019年10月加盟暨南大學附屬珠海市人民醫(yī)院任醫(yī)學轉化研究院學術總監(jiān)?，F(xiàn)面向海內外大量招聘青年科研人才和博士后，提供優(yōu)厚待遇和充裕的科研條件，歡迎廣大青年才俊投遞簡歷。

原文詳見：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04127-5

制版人：十一(來源 Bioart)

參考文獻

1. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight；

2. Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: a pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128·9 million children, adolescents, and adults. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC).?Lancet.?2017 Dec 16;390(10113):2627-2642.

3. Eosinophils and type 2 cytokine signaling in macrophages orchestrate development of functional beige fat. Yifu Qiu, Khoa D Nguyen, Justin I Odegaard, Xiaojin Cui, Xiaoyu Tian, Richard M Locksley, Richard D Palmiter, Ajay Chawla.?Cell.?2014 Jun 5;157(6):1292-1308.

4. Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity. Jonathan R Brestoff, Brian S Kim, Steven A Saenz, Rachel R Stine, Laurel A Monticelli, Gregory F Sonnenberg, Joseph J Thome, Donna L Farber, Kabirullah Lutfy, Patrick Seale, David Artis.?Nature.?2015 Mar 12;519(7542):242-6.

5. Adipose tissue browning and metabolic health. Alexander Bartelt, Joerg Heeren.?Nat Rev Endocrinol.?2014 Jan;10(1):24-36.

總結

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