病毒依賴于其感染的細胞進行自身復制和進一步地入侵細胞、感染其它個體（用白眼狼稱呼病毒不足為過）。病毒生命周期中一個重要的環節是根據其基因組指導合成新的病毒蛋白。這依賴于病毒感染的細胞中的核糖體作為蛋白合成機器。

在沒有病毒感染的正常細胞中，核糖體沿著mRNA遵循嚴格限定的步伐-三個核苷酸構成的密碼子進行移動。核糖體通常不會向前或向后移動1個或2個核苷酸的距離，這會造成“移碼”現象，導致錯誤的翻譯行為。但是冠狀病毒和艾滋病病毒依賴特定的“移碼”事件調節其病毒蛋白的水平。

▲冠狀病毒后移一位，合成多聚蛋白ORF1ab

既然這個“移碼”事件是病毒感染后特有的，探索其發生機制和篩選小分子抑制這一事件將有利于病毒抑制藥物的研發。

蘇黎世聯邦理工學院研究團隊采用冷凍電鏡技術觀察到病毒RNA通過自身“打結 (pseudokot)”的方式誘導核糖體“移碼”事件的發生，并發現和驗證了一個小分子美拉沙星(merafloxacin)可以降低細胞中新冠病毒的滴度，可作為潛在的藥物分子。這一發現于2021年5月13日發表于Science雜志。

▲病毒RNA（黃色）會“打一個小結(pseudoknot)”（右下方，顏色最豐富的地方），產生張力，促進“移碼”發生（綠色為tRNA，灰白色為核糖體，圖片來源: Said Sannuga, Cellscape.co.uk / ETH Zurich, The Ban Lab）

▲Youtube

另外，在2020年10月21日，耶魯大學Junjie U Guo教授通過設計熒光素酶報告基因高通量篩選的方式，發現小分子化合物美拉沙星可以抑制核糖體“移碼”事件，進而抑制新冠病毒的復制，記錄于bioRxiv網站。很巧妙的策略。

一個是高大上的技術，一個是精巧的試驗篩選，殊途同歸。

而這個小分子Merafloxacin (1-ethyl-7-[3-(ethylaminomethyl)pyrrolidin-1-yl]-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid)的研究卻不多，也許改造下可以成藥，造福社會。

Reference

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7587830/

https://science.sciencemag.org/content/early/2021/05/12/science.abf3546

https://ethz.ch/en/news-and-events/eth-news/news/2021/05/the-achilles-heel-of-the-coronavirus.htmlhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Merafloxacin

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總結

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