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　　今日，頂尖學術期刊《自然》在線發表了一篇關于肝癌治療的重要研究短文。這篇論文雖然只有區區 3 頁出頭，卻以其精妙而清晰的實驗設計，揭示了一個和肝癌發病息息相關的關鍵蛋白。研究人員們也發現，如果抑制這個蛋白，就有望抑制肝癌的發展！

　　有趣的是，這個發現可以說是一個完全的意外收獲——做出這項研究的科學家來自西班牙的國立心血管研究中心，其課題組的主要研究方向是 p38 蛋白激酶家族在動脈粥樣硬化中的作用。

▲帶來本研究的科學家團隊（圖片來源：CNIC）

　　在這個蛋白激酶家族內，一共有 4 個成員。為了更好地了解它們的具體功能，研究人員們對它們的三維結構進行了比對，尋找哪些蛋白可能與 p38 蛋白家族有類似的結構與功能。初步的篩選結果讓他們大感意外。在 4 種 p38 蛋白中，p38γ與 CDK 蛋白有很高的相似性，而后者是調控細胞周期的一種重要蛋白。難道 p38γ和細胞分裂周期有關？

　　為了測試這個想法，研究人員們首先評估了其生化活性。他們發現，能夠抑制 CDK1 的小分子，同樣可以抑制 p38γ；其次，在體外實驗里，p38γ也和 CDK 一樣，能夠對抑癌蛋白 Rb 進行磷酸化修飾，且修飾的位點也相同；第三，在體內實驗里，研究人員們也通過免疫共沉淀技術發現，p38γ與 Rb 蛋白能夠相互結合；最后，他們發現敲除 p38γ的小鼠無法順利對 Rb 蛋白進行磷酸化修飾，而額外引入 p38γ可以逆轉這一現象。這些結果清楚地表明，p38γ與 CDK 在結構與功能上都有極高的相似性，非常有可能參與到了細胞周期調控之中。

▲本研究有望給肝癌發病機理帶來新的洞見（圖片來源：CNIC）

　　“p38 激酶家族的四個成員初看之下非常類似，可能有冗余的功能，”本研究的通訊作者 GuadalupeSabio 教授說道：“但對三維結構的詳細分析揭示，p38γ也與 CDK 蛋白家族有很高的相似性。這些蛋白以調控細胞分裂和細胞周期而知名，在癌癥的發病中起到了重要作用。”

　　在動物體內，p38γ的一大作用位點在肝臟，它會不會影響到肝細胞的分裂呢？研究發現，在缺乏 p38γ的小鼠體內，其肝細胞的 DNA 合成與細胞增殖都有顯著下降，影響肝臟再生。這個發現也清楚地證實，p38γ的確在肝細胞分裂過程中，起到了調控的作用。

　　接下來，就是闡明這個蛋白與肝癌的關聯性了。先前人們發現，能夠調節細胞周期的 CDK 倘若過度激活，就可能引起癌癥。有趣的是，在人類的肝癌組織樣本中，CDK 突變率和 p38γ突變率非常接近，暗示 p38γ的突變可能也參與到了肝癌的發病過程中。作為佐證，無論是在人類的肝癌細胞系，還是在患者的肝癌活檢樣本里，p38γ的表達水平均有升高。而較高的 p38γ水平，也和肝癌預后較差有著關聯。這些觀察結果都指向了同一個假設：p38γ參與了肝癌的發展。

▲敲除 p38γ的肝癌小鼠，其腫瘤的數目和尺寸都有所減少，生存期也更長（圖片來源：《自然》）

　　這一假設在小鼠實驗中率先得到了驗證。研究人員們發現，在毒性分子的處理下，小鼠會被誘導產生肝癌。而通過敲除或抑制 p38γ的活性，可以強烈地抑制肝細胞的增殖，帶來更少的腫瘤數量，并顯著延長小鼠的生存期。這一抗癌現象在多種肝癌動物模型（其他藥物誘發肝癌，或者高脂飲食誘發肝癌）中都存在。

　　綜合來看，這項研究表明 p38γ能誘使細胞進入分裂周期，為肝癌的發病機理帶來了全新的洞見。研究人員們也表示，他們正在開發針對這種蛋白的抑制劑，并期待檢驗它在肝癌中的療效和安全性。我們祝愿他們早日取得成功！

總結

以上是生活随笔為你收集整理的短短3页论文，科学家意外找到了治疗肝癌潜在新靶点的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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