來源：奇點網

　　昨天，英國 WellcomeSangerInstitute 團隊，以及美國 BroadInstitute 和 Dana-Farber 癌癥研究所聯合團隊，同時在頂級期刊《自然》發表重要研究成果。

　　癌癥的藥物研發和治療又迎來重要進展。

　　由 MathewJ。Garnett 和 KosukeYusa 領銜的 WellcomeSangerInstitute 團隊[1]，利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術，敲掉了橫跨 30 個癌種的 324 種癌細胞系中的 18,009 個基因。這工作量簡直沒誰了~

　　這也是科學家首次實現從基因組規模的水平上，以數據驅動的方式，尋找有效的抗癌靶點。

▲MathewJ。Garnett（左）和 KosukeYusa（右）（來源：sanger.ac.uk）

　　重要的是，他們的巨大工作量讓癌細胞徹底暴露了自己的弱點，數千個癌細胞生長不可或缺的基因被發現，其中 628 個基因是非常有潛力的抗癌靶點。他們還基于自己開發的評價體系，給這 628 個基因評了優秀等級，還儼然一個“癌細胞死亡名單”（別急，后面會公布）。

　　而由 AdamJ。Bass 和 FranciscaVazquez 領導的另一支研究團隊[2]，則基于兩個大型數據庫，專門給 MSI（微衛星不穩定）找“合成致死”的基因。

　　結果與 WRN 基因（編碼一種 DNA 螺旋酶）不期而遇。而且他們還在小鼠模型中證實了 WRN 和 MSI 之間的合成致死抗癌效果。與 Garnett 和 Yusa 團隊的發現暗合。

▲AdamJ。Bass（來源：dana-farber.org）

　　癌癥是威脅人類生命健康數一數二的殺手，每年威脅千萬人的生命健康。

　　雖然人類已經與癌癥斗爭了數千年，但我們治療癌癥的方法依然有限。作為主要的治療方法，手術、放療、化療、靶向治療和免疫治療的效果依然有限，有大量的患者對治療不響應。

　　而新藥的研發又困難重重。由于科學家目前對癌癥了解仍然十分有限，這也導致科學家很難找到有效的治療靶點。

　　這個難度有多大，我們看兩個數據就知道了。據統計，每開發一個抗癌新藥耗資 10-20 億美元[3]，即便如此，仍有 90% 以上的化合物倒在臨床研究階段[4]。在設計合成藥物之前，找到一個合適的靶點顯得尤為重要。

　　這一點，我們做的顯然還是不夠。

▲FranciscaVazquez（來源：broadinstitute.org）

　　不過科技的發展給我們帶來了新的機遇，尤其是 CRISPR 基因編輯技術的誕生。近年來，在全世界科學家的不懈努力之下，CRISPR 不斷被升級和改進。

　　“CRISPR 是一個非常強大的工具，5 年之前無論如何也做不到今天這個規模和精度，今天的 CRISPR 基因編輯技術給我們一個絕佳的機會，去開發抗癌新藥。”KosukeYusa 表示[3]。

　　正是瞅準了這個機會，WellcomeSangerInstitute 才聯合 GSK，EMBL-EBI，OpenTargets 等研究機構的科學家，聯合開展了這項 CRISPR 篩選抗癌靶點的研究，這也是全球范圍內規模最大的幾個同類研究之一。

▲CRISPR 基因編輯示意圖（來源：michelsonmedical.org）

　　既然要干，那就干脆干票大的。

　　為了找到那些癌細胞生長必需，且不影響正常細胞的關鍵基因，研究團隊采取了廣撒網的策略。

　　他們累計用 CRISPR-Cas9 干掉了 18009 個基因，這些基因分布在 19 個組織的 30 個癌癥類型的 324 個癌細胞系中。這些癌細胞系有個特點，基因組都被高度注釋[5]，基本囊括了癌細胞的分子特征[6]。

▲看上去就賊復雜的實驗過程[1]

　　經過初步的篩查，他們確實得到了不少目標基因，不過初步的結果并不能告訴科學家哪些基因更適合作為抗癌靶點。

　　因此，他們又開發了一個計算框架，這個框架整合了多個證據線，為每個基因分配了一個范圍從 0 到 100 的優先級分數。經過進一步的分析，排除那些有潛在毒性的靶點，科學家終于生成了一個包含 628 個基因的“獵殺癌細胞基因名單”。

▲”死亡名單“[1]（看看有多少老朋友）

　　其中有 457（74%）個只出現在一種（56%）或兩種（18%）癌癥類型中。而且，在這些基因里面，有120 個（19%）至少有一個相關聯的生物標志物，因此它們成為藥物靶點的可能性要更大一些。

▲靶點（上面一行）和對應的生物標志物（下面一行）[1]

　　隨后，研究人員又將這 628 個靶點分成了1、2、3 三個組。其中第 1 組有 40 個基因，它們要么是已經有獲批藥物了，要么是有藥物正在開展臨床研究；第 2 組有 277 個基因，這些目標靶點目前沒有藥物，但有基礎研究證明，它們確實有潛力；第 3 組包含 311 個靶點，這些靶點不僅目前沒有在研藥物，甚至連支撐的證據都少有，也就是全新的發現。

▲拿 4 個癌種來舉個例子[1]

　　研究人員為了檢驗研究成果的靠譜程度，從第 2 組中拎出一個名為 WRN 靶點，和對應的標志物 MSI 做了個小驗證。結果在細胞水平，以及模式小鼠身上證實，WRN 和 MSI 是一對“合成致死”的好搭檔。

　　“我們這個研究是想找到癌細胞的所有弱點，幫助大家認清癌癥，尋找更有效的抗癌靶點。”MathewJ。Garnett 表示[3]，“與此同時，我們的這些工具將會免費提供給全世界的腫瘤學家，幫助他們研究更多的腫瘤類型。”（科學家是無私的）

▲就是這張圖，暗藏 WRN 和 MSI 之間的關系[1]

　　與 Garnett 和 Yusa 團隊的出發點不同，BroadInstitute 的科學家們受到 PARP 抑制劑合成致死抗癌的啟發，從一開始就認定了 MSI 是個好標志物，希望能從癌細胞的基因組中找到與 MSI 有合成致死效果的新靶點。

　　他們把目光盯在兩個現成的癌癥基因組研究數據庫上。一個叫 DepMap，是個 CRISPR-Cas9 基因敲除數據庫；另一個叫 ProjectDRIVE，是個 RNA 沉默數據庫。數據都是現成的，放手分析即可。

▲DepMap 是一個很重要的數據庫，大家有必要認識一下（depmap.org）

　　很快他們就發現，73% 存在 MSI 的癌細胞株系的生存離不開 WRN，相反，在沒有 MSI 的癌細胞系中，WRN 被敲除或沉默不影響癌細胞的生長。

　　這就是典型的抗癌好靶點啊~~

　　為了進一步證實 WRN 與 MSI 之間的合成致死關系，研究人員首先在癌細胞系中沉默 WRN 的表達，確認了 WRN 對存在 MSI 癌細胞的重要性；隨后他們在小鼠模型上證實，抑制 WRN 可以顯著減緩小鼠 MSI 癌癥的生長。他們還在人體結腸癌衍生腫瘤模型中證實，攜帶 MSI 的結腸癌對 WRN 有嚴重的依賴性。

　　WRN 是個好靶點沒跑兒了。

▲WRN 強勢領跑與 MSI 的關系[2]

　　話說回來，錯配修復是維持細胞基因組穩定的重要機制，如果錯配修復相關基因發生突變，DNA 在復制過程中發生的錯誤就沒有辦法及時修復，MSI 就出現了，這也是癌癥發生的原因之一。

　　其實啊，攜帶 MSI 的癌癥患者是有藥可用的，畢竟 FDA 已經批準 PD-1 抗體用于 MSI 腫瘤的治療。不過呢，仍然只有一小部分患者能從中獲益，大部分有 MSI 的患者對 PD-1 抗體是不響應的。

　　而 MSI 在消化系統腫瘤，尤其是肝癌、胃癌和腸癌，以及子宮內膜癌中占比是比較高的[7]。因此，還有很大一部分患者的需求沒有得到滿足。

▲MSI 的分布[7]

　　這次，WRN 的出現，讓這部分患者有了新的希望，而且一旦成藥，使用的伴隨診斷也會非常簡單，普通 PCR 的方法即可完成檢測。

　　實際上，幾乎在同一時間，我們之前介紹過的藥物研發公司 IDEAYABiosciences 也從 DepMap 數據庫中發現了 WRN 與 MSI 之間的合成致死關系。

　　如此看來，靶向 WRN 的合成致死抗癌藥物的出現，只是時間的問題。

總結

以上是生活随笔為你收集整理的《自然》双重磅：猎杀癌细胞基因名单发布的全部內容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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