中國科學報訊（記者黃辛見習記者何靜）中科院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）楊輝研究組、四川大學郭帆研究組和中科院上海營養與健康研究所隸屬的計算生物學研究所李亦學研究組合作，通過全轉錄組 RNA 測序首次發現，包括 BE3、BE3-hA3A 和 ABE7.10 等在內的 DNA 編輯工具單堿基編輯技術存在大量的 RNA 脫靶，并且 ABE7.10 還會導致大量的癌基因和抑癌基因突變，具有較強的致癌風險。

　　研究人員通過點突變的方式對 3 種單堿基編輯工具進行突變優化，使其完全消除 RNA 脫靶的活性，首次獲得 3 種更高精度的單堿基編輯工具，為單堿基編輯技術進入臨床治療提供了重要的基礎。6 月 11 日，相關成果在線發表于《自然》雜志。

　　單堿基編輯是一種高精度基因編輯技術，因其能實現高精度的目標打靶，因而成為罕見病基因治療的熱門工具之一，對于基因突變導致的遺傳疾病的治療具有重大意義。

　　今年 3 月，楊輝團隊在《科學》上報道了單堿基編輯技術 BE3 存在全基因組范圍內的脫靶，引起廣泛關注。此前的研究對于基因編輯工具的脫靶檢測都瞄準在 DNA 水平，此次楊輝團隊將 DNA 編輯工具脫靶的檢測范圍擴展到 RNA 水平，首次證明常用的 3 種單堿基編輯技術均存在大量的 RNA 脫靶。通過精巧的實驗設計，研究人員證明 RNA 脫靶主要是由于融合在 Cas9 上的脫氨酶導致；同時發現被寄予厚望的 ABE7.10 存在大量的 RNA 脫靶，并高頻率地發生在癌基因和抑癌基因上。

　　為獲得更加精準的單堿基編輯工具，研究人員對單堿基編輯的胞嘧啶脫氨酶和腺嘌呤脫氨酶分別進行了突變優化，最終獲得能完全消除 RNA 脫靶并維持 DNA 編輯活性的高精度單堿基編輯工具。此外，他們開發的 ABE（F148A）突變體還能夠縮小編輯窗口，實現更加精準的 DNA 編輯。

　　相關論文信息：

　　DOI:10.1038/s41586-019-1314-0

總結

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