作者：樊春（北京大學(xué)科學(xué)與工程計(jì)算中心系統(tǒng)室主任、高級工程師）

　　整理：趙廣立

　　對于包括新型冠狀病毒在內(nèi)的醫(yī)學(xué)研究，我其實(shí)是“門外漢”，但是因?yàn)閺氖赂咝阅苡?jì)算這個(gè)行業(yè)，認(rèn)識很多使用高性能計(jì)算的應(yīng)用專家，其中包括生物、化學(xué)和醫(yī)學(xué)的專家，所以有機(jī)會(huì)從門外一窺他們的工作。

　　使用生物信息學(xué)找到病毒來源

　　對病毒進(jìn)行基因測序，并利用測序結(jié)果，采用生物信息學(xué)的方法來比對和查找，找到病毒來源以及傳播的最大概率宿主。

　　這其中，“生物信息學(xué)方法比對和查找病毒來源”部分需要計(jì)算資源。

　　要得到正確的結(jié)果，最重要的還是科學(xué)家采用科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▉碜龉ぷ鳎咝阅苡?jì)算設(shè)施能夠加速這一過程。

　　這個(gè)過程中可能需要跑 BLAST 程序。BLAST 主要用來尋找同源序列，此外還可能要用到基因組組裝，多序列比對，進(jìn)化分析相關(guān)的軟件。

　　生物信息學(xué)相關(guān)軟件非常非常多，我們在北京大學(xué)高性能計(jì)算公共平臺上安裝過一百多個(gè)，但在這個(gè)問題中科學(xué)家具體用哪些，與科學(xué)家的工作習(xí)慣關(guān)系很大。

　　目前，病毒的序列都已經(jīng)是公開的，病毒的簡單序列比對消耗的資源并不多，在線數(shù)據(jù)庫就能做。

　　但是要做復(fù)雜詳細(xì)的研究，還是必須要有高性能算的環(huán)境來加速。想必現(xiàn)在已有大量科學(xué)家如此開展工作。

　　2019 新型冠狀病毒資源庫（http://www.cas.cn/syky/202001/t20200122_4732764.shtml）已經(jīng)公布。

　　但是目前還沒有完全確認(rèn)病毒來源，所以序列比對的工作還要繼續(xù)。

　　使用超算加速病毒疫苗或者特效藥的研制

　　現(xiàn)代制藥一般首先是搞清楚病毒的結(jié)構(gòu)，然后再研究什么樣的小蛋白分子能夠與病毒結(jié)合，使病毒失去功能。

　　獲知病毒結(jié)構(gòu)

　　要獲知病毒結(jié)構(gòu)，常見有兩種方法。

　　第一種方法是，通過基因測序結(jié)果搞清楚結(jié)構(gòu)。

　　這種方法主要靠“猜”，但要使用統(tǒng)計(jì)的方法保證“猜”的結(jié)果比較靠譜。一般而言，對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測“猜”的方法主要有兩個(gè)途徑。

　　一個(gè)途徑是從頭模擬，目前 Google 的人工智能程序 AlphaFold 大概是猜測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)最好的方法。

　　訓(xùn)練 AlphaFold 使用了相當(dāng)大的算力，當(dāng)然最主要還是設(shè)計(jì) AlphaFold 的想法。

　　另一個(gè)途徑就是根據(jù)序列上類似的蛋白直接進(jìn)行同源建模，序列相似性越高結(jié)構(gòu)模擬可靠性就越高。這方面的軟件很多，常用的如 swiss-model 和I-TASSER 等。

　　新冠病毒的基因序列和 SARS 等同源病毒的序列同源性非常高。

　　這些同源病毒都已經(jīng)有高分辨率的結(jié)構(gòu)，新冠病毒可以根據(jù) SARS 病毒的結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測，所以從頭模擬（第一個(gè)途徑）可能用得不多。

　　用 AlphaFold 等做蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測需要獲得蛋白質(zhì)序列，一般可獲得的是基因序列。

　　從基因序列也可以獲得蛋白質(zhì)序列，所以利用 AlphaFold 獲得病毒結(jié)構(gòu)也是可能的。

　　第二種方法是，通過成像技術(shù)獲知病毒結(jié)構(gòu)。

　　成像技術(shù)是搞懂生物微觀基本結(jié)構(gòu)的最主要方法。

　　常用的分析蛋白結(jié)構(gòu)成像技術(shù)主要分三類：核磁共振、冷凍電鏡和X射線晶體學(xué)方法，且三種方法各有適用范圍。

　　X 射線晶體學(xué)方法最近有一個(gè)較好的結(jié)果，這里簡單介紹一下。

　　近幾年冷凍電鏡破解結(jié)構(gòu)相對熱門，最近還拿了諾貝爾獎(jiǎng)。

　　不過，使用冷凍電鏡技術(shù)，病毒的培養(yǎng)、提純和制樣需要一定時(shí)間，沒有測序那么快，不過一旦制樣完成后就可以成像（拍照片）和重建（通過照片算三維結(jié)構(gòu)）了。

　　在這過程中，高性能計(jì)算能夠加速三維結(jié)構(gòu)的重建，主要用到 RELION 軟件。冠狀病毒整體分子量較大，非常適合利用冷凍電鏡方法對這個(gè)病毒的結(jié)構(gòu)進(jìn)行重建。

　　使用X射線獲得的新冠病毒組成蛋白之一的結(jié)構(gòu)也有人給出，上海科技大學(xué)和中國科學(xué)院上海藥物研究所聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)公布的“新型肺炎冠狀病毒 3CL 水解酶高分辨率晶體結(jié)構(gòu)”就是這種方法。

　　一般X射線晶體學(xué)方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析要先對蛋白質(zhì)進(jìn)行純化、結(jié)晶，需要一定的時(shí)間。

　　所以在如此短的時(shí)間內(nèi)就就做出其中一個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)很不容易，為他們點(diǎn)贊！

　　找到能夠讓病毒蛋白質(zhì)分子失效的小分子

　　小分子藥物可競爭性地結(jié)合病毒蛋白質(zhì)的功能位點(diǎn)，這樣一來病毒蛋白質(zhì)就不能和它真正的底物結(jié)合，從而抑制病毒蛋白質(zhì)的活性。

　　Autodock 是一個(gè)比較普遍使用的方法，目前大約有 700 萬個(gè)小分子的小分子庫。

　　每個(gè)小分子，要通過各個(gè)角度與蛋白質(zhì)結(jié)合來觀察能量釋放情況，結(jié)合之后釋放能量越多，結(jié)合就越穩(wěn)定，那么這個(gè)小分子就越有可能做成藥物。

　　這其中的計(jì)算任務(wù)不是很大，但是需要的計(jì)算總量很大，任務(wù)極其多，使用高性能計(jì)算（HPC）或者高通量計(jì)算（HTC）方法比較合適。

　　現(xiàn)在應(yīng)該也有很多組在做這個(gè)工作，中國科學(xué)院上海藥物研究所和上海科技大學(xué)聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一批可能對新型肺炎有治療作用的老藥和中藥，就是這方面的工作。

　　另外，通過計(jì)算的方法找到一批可能的小分子后，接下來就是生化實(shí)驗(yàn)，以確定計(jì)算軟件找到的東西是否真的可用。

　　目前疫苗的研發(fā)應(yīng)該還是研發(fā)周期的問題，考慮到安全性試驗(yàn)，需要較長的時(shí)間。從一個(gè)外行的角度看，現(xiàn)在情況特殊，也許速度會(huì)快一些。

　　事實(shí)上現(xiàn)在沒有任何一種冠狀病毒的疫苗，不管新的舊的，包括S蛋白（S蛋白是病毒入侵的關(guān)鍵蛋白）入侵的分子結(jié)構(gòu)機(jī)理都是不清楚的。

　　搞清楚這些過程也許需要成像技術(shù)（冷凍電鏡）與分子動(dòng)力學(xué)（MD）共同作用。

　　成像技術(shù)中大多用冷凍電鏡，分子動(dòng)力學(xué)用 NAMD、gromacs 等模擬軟件。這些分子動(dòng)力學(xué)軟件運(yùn)行一般也需要高性能計(jì)算平臺。

　　不過，冷凍電鏡做動(dòng)力學(xué)過程非常困難，因?yàn)榧词轨o態(tài)的成像，所用到的數(shù)據(jù)量和已經(jīng)非常大，相應(yīng)的的算力要求已經(jīng)非常高。

　　(這篇文章在使用冷凍電鏡做動(dòng)力學(xué)過程領(lǐng)域做了一些探索：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0736-4）

　　除此以外，還可以通過分子動(dòng)力學(xué)的模擬，大致確定病毒的傳染性。目前也有許多科學(xué)家做相關(guān)工作。

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的研发新冠病毒疫苗，高性能计算“显身手”的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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