最近幾天，我們似乎看到了戰(zhàn)勝新型冠狀病毒的曙光，數(shù)個(gè)特效藥或者疫苗研發(fā)的“好消息”刷屏。這些藥物或者疫苗，真的可以大規(guī)模應(yīng)用到一線臨床了嗎？

《NEJM醫(yī)學(xué)前沿》邀請了浙江大學(xué)教授王立銘博士對此發(fā)表評論。

對在本文撰寫過程中提供寶貴意見的下列專家表示感謝：

北京協(xié)和醫(yī)院感染科 曹瑋

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 徐福潔

中日友好醫(yī)院呼吸中心 張祎

這是我關(guān)于本次新型冠狀病毒肺炎的第三篇科普。

就像我在第一篇科普里就提到的，當(dāng)一種新型的傳染病暴發(fā)、患病人數(shù)和死亡人數(shù)仍然在快速攀升的時(shí)候，人們下意識的問題都會(huì)是，“什么時(shí)候有特效藥？”“什么時(shí)候有疫苗？”。

這些問題當(dāng)然是非常自然的，藥物治療疾病，疫苗預(yù)防患病，如果真有這兩個(gè)東西在手，理論上任何傳染病都可以被我們輕松解決。

只可惜現(xiàn)實(shí)世界中，科學(xué)家和醫(yī)生手里沒有阿拉丁的神燈。

1缺乏特效藥，如何防控

在現(xiàn)實(shí)世界中，就算新藥和疫苗開發(fā)的工作第一時(shí)間全面展開，投入大量的資源，一路綠燈放行，也幾乎沒有任何可能在本次疫情結(jié)束之前起到?jīng)Q定性的作用。這當(dāng)然不是說新藥和疫苗開發(fā)不該做，非常應(yīng)該！但是它們最大的價(jià)值可能是幫助我們對抗疫情在未來可能的卷土重來。而在現(xiàn)實(shí)世界中，更悲催的一種可能性其實(shí)是，伴隨著疫情的消退，新藥和疫苗研發(fā)上投入的資源會(huì)大幅縮水，而且就算開發(fā)出來也很可能找不到最夠多的人做臨床測試（很簡單，傳染病都沒了你去哪里找大批感染者做試驗(yàn)），然后不了了之。

這當(dāng)然不是說面對傳染病我們就束手無策了。我在第一篇科普里就強(qiáng)調(diào)，隔離，這種古老而粗暴的方法，其實(shí)可以幫助我們對抗一切傳染病、特別是烈性傳染病（比較溫和的傳染病也不是不可以，只是一般考慮社會(huì)代價(jià)的平衡，不會(huì)采取這么極端的措施）。

只要做到隔離傳染源頭、切斷傳播途徑、保護(hù)易感人群，那么新冠病毒肺炎這種傳染病會(huì)在短期內(nèi)被克制。

而臨床醫(yī)生們也早就有對抗病毒感染肺炎的方法，高強(qiáng)度的支持療法加上抗病毒治療，絕大多數(shù)患者都可以得到有效的治療。

2關(guān)于特效藥的“好消息”

那你可能會(huì)很好奇：好像不是吧？這幾天我在新聞里看到的各種好消息很多啊？不同研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家都找到了不少特效藥，還有疫苗開發(fā)不是說很快了么？

沒錯(cuò)，這些消息確實(shí)很多。我簡單列舉幾個(gè)吧：

北京衛(wèi)健委表示一種針對艾滋病的特效藥克力芝（洛匹那韋/利托那韋）可能對新冠病毒肺炎有效，這種藥物也已經(jīng)進(jìn)入了國家衛(wèi)健委的診療方案（第三和第四版）。網(wǎng)傳北京大學(xué)第一醫(yī)院感染新冠病毒肺炎的王廣發(fā)主任就是服用此藥痊愈的；

上海復(fù)旦大學(xué)的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種抗病毒的噴霧，據(jù)稱可以有效預(yù)防新冠病毒感染，并已經(jīng)配備一線醫(yī)護(hù)人員使用；

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的某研究團(tuán)隊(duì)利用人工智能藥物篩選系統(tǒng)，找到了多種潛在藥物，特別是常用藥物沐舒坦可能可以對抗病毒入侵；

上海科技大學(xué)和中科院上海藥物所的團(tuán)隊(duì)也篩選出了三十種可能阻止病毒入侵的老藥；

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院某團(tuán)隊(duì)開始了疫苗研發(fā)工作，據(jù)稱構(gòu)建重組黑猩猩腺病毒克隆順利啟動(dòng)，初步具備了評估疫苗的免疫原性的基礎(chǔ)，計(jì)劃兩個(gè)月內(nèi)啟動(dòng)生產(chǎn)；

香港大學(xué)某團(tuán)隊(duì)宣稱已經(jīng)分離了香港本地的病毒毒株，用于研發(fā)疫苗，下一步將進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)，之后將進(jìn)行人體試驗(yàn)，這條新聞還在內(nèi)地被冠以”香港科學(xué)家成功研發(fā)疫苗“的標(biāo)題廣為傳播；

等等等等

類似的消息我想你肯定也看到了，按照這些新聞的說法，實(shí)際上我們已經(jīng)擁有了對抗這種病毒的特效藥（克力芝），即將擁有更多的特效藥（比如沐舒坦等等），而且疫苗的開發(fā)也在如火如荼的進(jìn)行，幾個(gè)月可能就有機(jī)會(huì)上市了。

這不很好么？這不正說明我們國家的科學(xué)家和醫(yī)生們很給力、成效顯著，對抗新冠病毒肺炎很快就要有神兵利器了么？

不是。

不光不是，我還對這些“科學(xué)進(jìn)展”充斥新聞?lì)^條感到很恐懼。如果這些消息真的被決策層看到并采信，可能會(huì)嚴(yán)重影響我們對疫情的對抗和預(yù)測。

原因很簡單，藥物也好，疫苗也好，它們的開發(fā)、生產(chǎn)、應(yīng)用是有著基本的規(guī)律的，是有著基本的時(shí)間需要的！在強(qiáng)烈的美好愿望，再多的資源投入，再迫切的實(shí)際需求，也沒辦法繞開。

3新藥研發(fā)

這里我就不展開討論藥物和疫苗開發(fā)的太多技術(shù)細(xì)節(jié)了，我想大家也不是那么關(guān)心。但是總的來說，它們都包括臨床前研究-人體臨床試驗(yàn)-正式推廣應(yīng)用三個(gè)根本無可替代的環(huán)節(jié)。

臨床前研究包括所有在實(shí)驗(yàn)室里完成的必須研究工作，包括找到候選的藥物分子、在細(xì)胞和動(dòng)物模型里做各種安全性和有效性的測試；也包括從患者體內(nèi)分離病毒、大規(guī)模培養(yǎng)病毒毒株制備疫苗，在動(dòng)物模型上測試疫苗等等環(huán)節(jié)。只有在這個(gè)環(huán)節(jié)通過各種測試的藥物分子和疫苗，才能進(jìn)入下一步，在人體上進(jìn)行測試。這里頭的道理很簡單，咱們通俗點(diǎn)說，人命關(guān)天，咱們至少得大致證明一個(gè)東西無毒無害還有用，才能給人用、特別是病人用把？

好，我們姑且假設(shè)這個(gè)環(huán)節(jié)里科學(xué)家們可以開足馬力做實(shí)驗(yàn)，很快就拿到了基本的數(shù)據(jù)吧。更硬核、更需要時(shí)間的東西來了：人體臨床試驗(yàn)！我們還需要找一群人（健康人、以及患病的人），讓他們真的試用藥物和疫苗，然后持續(xù)觀測這些人體內(nèi)的藥物水平、副作用情況、以及效果。只有在這一小群人當(dāng)中真的證明有效，才可以推廣到更大規(guī)模的人群去廣泛使用。

而因?yàn)槿梭w臨床試驗(yàn)自身的特性，這個(gè)階段你想快也快不到哪里去。招募受試者需要時(shí)間；一個(gè)一個(gè)篩選受試者保證他們每個(gè)人都符合臨床試驗(yàn)的要求需要時(shí)間；在嚴(yán)格的監(jiān)控下服藥或者注射疫苗、然后持續(xù)高密度的監(jiān)控這些人的各種生理指標(biāo)需要時(shí)間；還得留足夠長的時(shí)間看看藥效是不是真的顯著，疫苗是不是真的起到了保護(hù)作用（要知道一般疫苗接種后也得幾個(gè)星期才會(huì)出現(xiàn)抗體）；還得留足夠長的時(shí)間看看藥物和疫苗有沒有長期的毒害。。。。所有這些事情都沒有什么加速的空間。

我們試想一下好了，本來該招募1000個(gè)人測試，你只用了50個(gè)人，到時(shí)候大規(guī)模應(yīng)用，危害一旦放大成百上千的人死亡怎么辦？本來該測三種不同濃度的你只測了一種，最后發(fā)現(xiàn)濃度太高毒死人了怎么辦？本來該等一個(gè)月看長期毒性，你只等了兩周，結(jié)果大規(guī)模應(yīng)用以后到第三周很多人中毒怎么辦？

再說一次，臨床前研究-人體臨床試驗(yàn)-正式推廣應(yīng)用這三個(gè)環(huán)節(jié)根本無法繞過。再正式推廣應(yīng)用之前，臨床前研究-人體臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)會(huì)淘汰掉超過99%的候選藥物——要么發(fā)現(xiàn)他們沒用，要么發(fā)現(xiàn)他們毒害大于好處。即便這次科學(xué)家們能從常用的老藥里篩選出幾種可能有用的，快速進(jìn)入人體臨床（我們在下面會(huì)討論克力芝的例子），其成功率也高不到哪里去——?dú)v史數(shù)據(jù)是所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物，不到10%真的能夠獲得批準(zhǔn)上市。

所以在真實(shí)世界中，如果不是十萬火急的疾病，一款新藥和一款新疫苗的開發(fā)動(dòng)輒需要10-15年的漫長時(shí)間。就算疫情急如星火必須一切綠燈放行，在某些不太關(guān)鍵的環(huán)節(jié)做些省略和放寬，沒有幾年時(shí)間也根本談不上能拿到新藥和新疫苗！

我們拿另一種特別嚴(yán)重的病毒傳染病，埃博拉病毒，來做個(gè)對比好了。

目前人類已經(jīng)開發(fā)出了一種埃博拉病毒的疫苗，rVSV-ZEBOV，2019年底正式批準(zhǔn)上市。世界衛(wèi)生組織親自掛帥參與，并用有史以來的最快速度批準(zhǔn)了它——原因當(dāng)然是疫情刻不容緩。但是即便如此，這款疫苗的人體臨床試驗(yàn)過程花了足足兩年時(shí)間，2014年底啟動(dòng)，在非洲不同國家招募了上萬位受試者，到2016年底才拿到了令人信服的數(shù)據(jù)證明它安全有效。（https://en.wikipedia.org/wiki/RVSV-ZEBOV_vaccine）

埃博拉病毒至今還沒有正式被批準(zhǔn)的藥物，但是確實(shí)已經(jīng)有兩種藥物雖然沒有正式批準(zhǔn)，但卻已經(jīng)在小范圍被使用（REGN-EB3和mAb114）。這當(dāng)然是應(yīng)對疾病暴發(fā)的無奈之舉，但是請注意兩個(gè)藥物都已經(jīng)做了接近2年的人體臨床試驗(yàn)（2018年初-2019年底）。（https://www.sciencemag.org/news/2019/08/finally-some-good-news-about-ebola-two-new-treatments-dramatically-lower-death-rate）

我想埃博拉的案例足以說明問題了：不管疾病有多嚴(yán)重，不管我們期待新藥和新疫苗的愿望是多么迫切，新藥和新疫苗開發(fā)的規(guī)律無法被逾越。就算中國科學(xué)家的速度比肩世界第一流的醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)，就算中國政府機(jī)構(gòu)超常規(guī)無縫配合，1-2年或者更長時(shí)間也是起碼的要求。

而這就意味著，在這次新冠病毒肺炎的流行中，新藥也好，新疫苗也好，幾乎沒有任何可能發(fā)揮作用。

4疫情面前，沒有捷徑

那你可能會(huì)說，好吧，理論上我相信你，但是既然疾病如此嚴(yán)重，我們就不能冒冒險(xiǎn)么？我們就是太害怕了，我們就是愿意試試可能還有風(fēng)險(xiǎn)的新藥新疫苗，不行么？

還真不行。

在疾病面前，個(gè)人確實(shí)很難抵抗嘗試新藥和新疫苗的誘惑。但是實(shí)際上這個(gè)決定根本不應(yīng)由個(gè)人來做！在醫(yī)學(xué)知識門檻已經(jīng)非常高的今天，一個(gè)外行普通人根本沒有足夠的知識儲備去判斷一個(gè)未經(jīng)嚴(yán)肅驗(yàn)證的東西到底對自己有多大好處，有沒有好處，有多大壞處，自己能不能承受這個(gè)壞處。太容易進(jìn)入急病亂投醫(yī)、破罐子破摔、死馬當(dāng)成活馬亂醫(yī)一氣的事情了。

你還記得福島地震搶加碘鹽吧？你還記得非典時(shí)期搶板藍(lán)根吧？事實(shí)是如果你那個(gè)時(shí)候真的猛吃加碘鹽猛喝板藍(lán)根，你身體出問題的可能性，比你真的被輻射得非典的可能性還大的多。。。

具體到這次疫情，剛才咱們提到的那個(gè)艾滋病藥物克力芝就是個(gè)很好的例子。

據(jù)我所知，在北大王廣發(fā)主任的新聞之后，在它被寫入衛(wèi)健委指南之后，已經(jīng)有大量的一線醫(yī)生和患者開始強(qiáng)烈要求使用這個(gè)藥物。

但是他們很可能并不知道的是，這種藥物到底能不能治療新冠病毒肺炎，目前的證據(jù)是極其有限的！它這次被拿出來用，唯一的可能依據(jù)是，2004年香港學(xué)者在SARS期間在四十幾位患者中嘗試了這種藥物，事后發(fā)現(xiàn)效果還不錯(cuò)，降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)（Chu CM et al Thorax 2004）。但是即便是這項(xiàng)研究本身也有不少科學(xué)家提出了嚴(yán)肅的質(zhì)疑（Stockman LJ et al PLoS Med 2006）。而它對這次的全新病毒是不是管用，目前沒有任何人體臨床數(shù)據(jù)支持！相反，即便在小規(guī)模的嘗試中醫(yī)生們也觀察到了不少嚴(yán)重的副作用，比如心臟不良反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、血糖異常、胰腺炎、血脂升高、肝損傷等問題。考慮到這次不少重癥患者本身就攜帶很多基礎(chǔ)的代謝和心腦血管疾病，這些副作用就更加值得警惕了。

當(dāng)然王廣發(fā)主任的個(gè)案確實(shí)給了我們一些信心：這個(gè)藥物也許真的可以起到作用。但是在醫(yī)學(xué)實(shí)踐當(dāng)中，首選的證據(jù)是大規(guī)模隨機(jī)對照臨床研究、然后是回顧性的數(shù)據(jù)研究等等，對個(gè)案的借鑒是必須打一個(gè)巨大無比的折扣的。考慮到新冠病毒肺炎很多患者能夠自愈，也有很多患者在支持療法處理后可以很好的恢復(fù)，其實(shí)非常難以判斷王主任的情形到底多大程度上和藥物有關(guān)。埃博拉藥物其實(shí)還就提供了一個(gè)反例：在2014年兩位美國人被埃博拉病毒感染，在美國接受治療，當(dāng)時(shí)美國醫(yī)生嘗試了一種叫做ZMapp的尚未正式上市、正在接受人體臨床研究的藥物。后來兩位患者病愈出院，但是ZMapp卻在之后的研究中發(fā)現(xiàn)根本就沒有啥用！（醫(yī)生們估計(jì)，可能是醫(yī)院的強(qiáng)有力的支持治療挽救了他們）

想要真正搞清楚這種藥是不是真的適用于這次的新冠病毒肺炎患者，是不是對他們的好處大于壞處，同樣需要時(shí)間！中國的醫(yī)生們已經(jīng)在武漢申請開展了真正嚴(yán)肅的人體臨床研究（曹彬等，”一項(xiàng)評價(jià)洛匹那韋利托那韋聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在2019新型冠狀病毒感染住院患者中的療效和安全性隨機(jī)、開放、對照的研究“），希望盡快能夠告訴大家這個(gè)藥物是不是真的傳說中的特效藥，但是在那之前，盲目使用是有可能付出代價(jià)的。

克力芝如此，別的所謂“特效藥”更是如此，各種疫苗就更不用說了。

再強(qiáng)調(diào)一次，不管疾病有多嚴(yán)重，不管我們期待新藥和新疫苗的愿望是多么迫切，新藥和新疫苗開發(fā)的規(guī)律無法被逾越。隨意縮短研究的時(shí)間和標(biāo)準(zhǔn)，看起來好像是急人民之所急，但是可能會(huì)付出我們誰也無法接受的慘痛代價(jià)！

5我的“吐槽”

我最后還想說的一點(diǎn)是：為什么？為什么在這段時(shí)間，各種新藥新疫苗的傳聞會(huì)如此擁擠。

這些東西對于新聞媒體、對于老百姓自然是喜聞樂見的頭條題材。

但是我很不理解的是，中國科學(xué)家們，你們?yōu)槭裁匆@么著急？

難道他們不懂新藥和新疫苗開發(fā)的規(guī)律？

難道他們不知道自己宣稱的所謂特效藥，自己許諾的疫苗開發(fā)的周期，其實(shí)可能是根本不可靠、或者短期內(nèi)根本做不到的？

也請?jiān)试S我再多延伸一點(diǎn)。除了關(guān)于新藥和新疫苗的新聞之外，最近這段時(shí)間，中國科學(xué)家們還急忙發(fā)表出來的一系列所謂”研究論文“，從”新冠病毒的宿主是蛇和水貂“，到這種病毒”特別容易入侵亞洲男性“，還有各種根本不可靠的對疾病流行程度的數(shù)學(xué)模型測算。。。

給我的一個(gè)總體感覺就是一個(gè)字—

“急”。

科學(xué)家們快速展開研究無可厚非。

我們也確實(shí)有探索自己感興趣的任何科學(xué)問題的權(quán)力。

在這個(gè)特殊時(shí)刻，我們也應(yīng)該全力投入傳染病科研攻堅(jiān)當(dāng)中，多少投入都是值得的。

對于可能的新藥新疫苗，積極做好臨床前的研究工作，積累足夠數(shù)據(jù)后積極申請開展嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，爭取從中真的找到幾種對患者有益的東西造福老百姓——這當(dāng)然是非常非常好的一件事。

而就算這些研究成果不能用在這次疫情當(dāng)中，只要能夠潛心研究，這些成果也一定能夠幫助人類更好的理解傳染病，如果疾病卷土重來，它們的價(jià)值無可估量。

但是，我其實(shí)真的很想問一句：

我們真的需要這么快，把研究根本不充分、數(shù)據(jù)質(zhì)量很低下、但卻很容易吸引眼球甚至是誤導(dǎo)公眾的研究論文給發(fā)表出來么？

我們真的有必要把幾乎不可能快速開發(fā)出來的所謂新藥新疫苗捅給媒體，讓全國人民產(chǎn)生虛假的希望和對你們的感激涕零么？

總結(jié)

以上是生活随笔為你收集整理的浙大教授王立铭：治疗新冠肺炎的新药新疫苗，会很快来么？的全部內(nèi)容，希望文章能夠幫你解決所遇到的問題。

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