人工鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子由特定序列的結合域和功能調(diào)節(jié)域2部分組成,可激活、沉默或調(diào)控目標基因的表達,用于基因功能、發(fā)病機理研究或者治療某種疾病。糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一,臨床上除了嚴格控制血糖外,國家食品與藥品管理局批準的治療糖尿病神經(jīng)病變的惟一方法,就是使用止痛藥或抗抑郁癥藥,而這些藥物治標不治本。Pricel等設計的人工鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)節(jié)內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達,防止糖尿病神經(jīng)病變。

人工鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子是依靠A20基因表達得到的。研究發(fā)現(xiàn),A20可抑制不同細胞因子(TNF-α、IL-1、NF-κB等)及基因活化引起的細胞凋亡、過度的炎癥反應、免疫排斥、甚至可影響腫瘤的轉(zhuǎn)歸等。在成纖維細胞、B淋巴細胞、WEHI164細胞、NIH3T3細胞及內(nèi)皮細胞中均發(fā)現(xiàn)A20蛋白可抑制TNF誘導的細胞毒作用。實驗證明,A20基因缺陷小鼠在出生一周就顯現(xiàn)明顯的發(fā)育不全,很快出現(xiàn)嚴重的炎癥反應及惡病質(zhì),對LPS及TNF高度敏感,并過早死亡。 隨著基因工程技術的不斷發(fā)展,人工干預內(nèi)源性基因表達的方法越來越多,如基因敲除與敲入、反義技術、核酶技術、人工轉(zhuǎn)錄因子、以及近期發(fā)展起來的RNA干擾技術等。

人工鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子在基因治療方面應用很廣，有一篇相關論文《人造鋅指蛋白的應用》：C2H2鋅指是真核細胞中最常見的ＤＮＡ結合模體。由于C2H2鋅指域靶位點特異性與結構和功能的模塊性構成，使得C2H2鋅指域成為構建特定的ＤＮＡ結合蛋白的常用骨架。保持C2H2鋅指的基本骨架不變，替換鋅指特定位點的氨基酸殘基，并融合表達其他功能域就可以得到具有靶向性的人造鋅指蛋白（ZFP）。ZFP可以介導靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，抑制或激活特定基因的表達與配體依賴的靶基因激活或抑制；對DNA進行修飾，如人造限制性內(nèi)切酶，重組酶，整合酶；抗病毒感染等。因此，人造鋅指蛋白應用前景廣闊，研究價值顯著，是未來人類基因治療的革命性的工具。

總結

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