DNA甲基化是一個生化修飾，標(biāo)志著DNA在某一給定的區(qū)域是否具有生物學(xué)活性。研究表觀基因組或DNA的化學(xué)變化有助于我們了解環(huán)境和生活對疾病的影響，如吸煙，抑郁和更年期可能會影響人們患阿爾茲海默病或其他疾病的機率。而目前的最新研究鑒別出ANK1，RHBDF2,ABCA7和BIN1基因，證明DNA甲基化與阿爾茨海默癥發(fā)病的聯(lián)系。

DNA 甲基化在細(xì)胞分化、機體的發(fā)育成熟以及老化過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用。DNA 甲基化的異常會導(dǎo)致年齡相關(guān)疾病的發(fā)生，阿爾茨海默病( AD) 就是其中之一。一方面，導(dǎo)致AD 發(fā)病的相關(guān)基因β-淀粉樣前體蛋白( β-APP) 裂解酶( BACE) 等低甲基化，表達(dá)增加; 另一方面，抑制AD 發(fā)病的基因( 如NEP 等) 高度甲基化，表達(dá)減少，造成β-淀粉樣肽( Aβ)過量產(chǎn)生和沉積。S-腺苷甲硫氨酸( SAM) 是體內(nèi)主要的甲基供體，SAM/同型半胱氨酸( HCY) 循環(huán)障礙，常導(dǎo)致DNA 甲基化異常，促進(jìn)AD 的發(fā)生。DNA 的氧化性損傷對于神經(jīng)元的功能和存活是極其有害的，而DNA 甲基化異常加劇DNA 的氧化性損傷，阻止DNA 修復(fù)。

ANK1基因中的DNA甲基化修飾與大腦中的神經(jīng)病理學(xué)呈強關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，ANK1基因中的DNA甲基化修飾水平越高，他們大腦中的阿爾茨海默氏癥相關(guān)神經(jīng)病理學(xué)則越顯著。這一發(fā)現(xiàn)在內(nèi)嗅皮層中尤為明顯，在受累于這一疾病的其他皮質(zhì)區(qū)域也可檢測到這種現(xiàn)象。相比之下，在不受影響的腦區(qū)域或血液中則未觀察到任何顯著的改變。該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、埃克塞特大學(xué)醫(yī)學(xué)院和倫敦大學(xué)國王學(xué)院的Jonathan Mill教授說：“這是到目前為止最強有力的證據(jù)，表明在阿爾茨海默氏癥中大腦發(fā)生了表觀遺傳改變，并為了解癡呆癥的發(fā)病相關(guān)機制帶來了潛在的希望。我們還不清楚這些改變發(fā)生的原因——它們有可能與疾病發(fā)生相關(guān)，也有可能反映了疾病自身誘導(dǎo)的一些改變。”研究人員分析了來自708個捐獻(xiàn)大腦的樣本，發(fā)現(xiàn)在分析的415,848 個CpG標(biāo)記物中有71個的甲基化水平與阿爾茨海默氏癥相關(guān)。這71個標(biāo)記物存在于ANK1、RHBDF2、ABCA7和BIN1等包含一些阿爾茨海默氏癥已知易感變異的基因之中。此外，這些CpG關(guān)聯(lián)調(diào)查的結(jié)果揭示出附近的一些基因：ANK1, CDH23, DIP2A, RHBDF2, RPL13, RNF34, SERPINF1和SERPINF2，它們的RNA表達(dá)在阿爾茨海默氏癥腦樣本中發(fā)生了改變。這表明，借助這種CpG關(guān)聯(lián)可鑒別出在阿爾茨海默氏癥中功能發(fā)生改變的基因。因為在一些死亡之時未出現(xiàn)認(rèn)知障礙的受試者中也發(fā)現(xiàn)了這些結(jié)果，表明DNA甲基化改變或許在阿爾茨海默氏癥的發(fā)病中起作用。此外，這項研究工作還幫助鑒別出了一些在生命過程中發(fā)生改變的、與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的人類基因組區(qū)域，有可能為利用影響表觀基因組功能的藥物來治療這一疾病提供一些重要的信息。

DNA甲基化就是將一個甲基團(tuán)添加到緊鄰鳥嘌呤的胞嘧啶上，是表觀遺傳調(diào)控的一種形式，可以調(diào)控為細(xì)胞轉(zhuǎn)錄機器所利用的基因，以及它們的表達(dá)水平。當(dāng)前科學(xué)家們已經(jīng)明白了表觀遺傳調(diào)控的差異如何能在無基因突變的情況下影響諸如癌癥等疾病的發(fā)生。越來越多的研究將甲基化下降與衰老聯(lián)系到一起，然而目前對于其機制仍不清楚。《自然神經(jīng)科學(xué)》（Nature?Neuroscience）上的一項新研究將DNA甲基化與腦退化聯(lián)系到了一起。研究人員證實一種將甲基團(tuán)添加到整個基因組胞嘧啶上的酶的水平與認(rèn)知能力下降有關(guān)，其過表達(dá)可以恢復(fù)老齡小鼠在記憶任務(wù)中的表現(xiàn)。然而，Tollefsbol（對其他DNA和組蛋白修飾從事相似的研究）說：“甲基化作用不可能是衰老中唯一的表觀遺傳因子。BDNF自身就與組蛋白乙酰化和腦退化相關(guān)。一篇好的論文提出的問題遠(yuǎn)多過給出的答案。DNA甲基化有可能只占表觀遺傳和衰老方程式的一半或是三分之一。”

總結(jié)

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