迷你器官的大作用：微型实验室人脑揭示新冠影响
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圖源：europa
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約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)博士托馬斯·哈通在實(shí)驗(yàn)室里培育的微小塊狀物平平無(wú)奇，肉眼幾乎不可視，僅能看到一些白色綿狀斑點(diǎn)。這些由干細(xì)胞組成的微小結(jié)構(gòu)被稱為“微型大腦”或類器官，它們和五個(gè)月大的人類胎兒大腦類似，有像真實(shí)大腦一樣自發(fā)進(jìn)行腦電活動(dòng)的神經(jīng)元。
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哈通及其團(tuán)隊(duì)正通過(guò)該類腦器官深入了解引發(fā)新型冠狀肺炎病毒（SARS-CoV-2）。目前，有關(guān)大腦病毒易感性的發(fā)現(xiàn)令人擔(dān)憂，哈通表示：“這簡(jiǎn)直就是雪上加霜。”
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含有類腦器官的試管，攝于約翰霍普金斯大學(xué)動(dòng)物替代試驗(yàn)中心
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十多年來(lái)，科學(xué)家一直在培育類器官，而當(dāng)前疫情下，它們因用于新型冠狀病毒的研究而更加備受關(guān)注。研究人員目前正對(duì)微型肺、腸、肝臟以及橡膠制的芯片器官（organs-on-chips）進(jìn)行類似的測(cè)試。
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很多科學(xué)家依舊對(duì)該病毒一無(wú)所知，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物能提供給我們的信息也有局限，因?yàn)槎鄶?shù)動(dòng)物不會(huì)像人類一樣感染新冠，而人類微型器官為研究病毒可感染細(xì)胞和感染對(duì)人體的損害提供了途徑。
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此外，由于類器官可以在實(shí)驗(yàn)室中大規(guī)模生產(chǎn)，它比研究動(dòng)物更快捷和經(jīng)濟(jì)。科學(xué)家還用微型器官替代真正的器官，以測(cè)試治療新冠的潛在藥物。
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早在新冠之前，類腦器官就曾幫助我們解開了另一個(gè)病毒之謎——為什么感染寨卡病毒的孕婦生下的嬰兒大腦和頭部較小？當(dāng)科學(xué)家用微型大腦接觸寨卡病毒時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)那些仍在發(fā)育的神經(jīng)元更易感該病毒。
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哈通和他的同事參考了一些報(bào)告，關(guān)于部分新冠肺炎患者除呼吸癥狀外還出現(xiàn)了神經(jīng)癥狀，他們想知道新型冠狀病毒是否也會(huì)感染腦細(xì)胞。約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后研究員C.科林·布倫正在進(jìn)行此項(xiàng)研究。
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為了應(yīng)對(duì)危險(xiǎn)的活性病毒，她穿上了防護(hù)服、鞋套，戴上了貼合手腕的醫(yī)用手套和防護(hù)面罩，然后進(jìn)入生物安全實(shí)驗(yàn)室，將類腦器官與冠狀病毒相接觸。她發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒會(huì)感染微型大腦并于72小時(shí)后開始在腦內(nèi)繁殖，這表明人腦細(xì)胞易受該病毒感染。6月26日，該研究結(jié)果在線發(fā)表在ALTEX: Alternatives toAnimal Experimentation雜志上。
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圖源：unsplash
哈通表示：“這意味病毒有可能感染人腦細(xì)胞，這與患者身上的許多神經(jīng)學(xué)癥狀高度一致。”他還表示某些大腦類器官細(xì)胞中含有數(shù)百種病毒粒子，這很令人不安。
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該發(fā)現(xiàn)揭示了新冠病毒攻擊部分患者大腦的原因。中國(guó)研究人員在4月10日的《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)》雜志上報(bào)告稱，武漢醫(yī)院所收治的214例新冠肺炎患者中，約有36％的患者除了呼吸癥狀外還出現(xiàn)了神經(jīng)癥狀。7月8日，《大腦》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥可能包括譫妄、腦炎、中風(fēng)和神經(jīng)損傷。
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目前我們尚不清楚該病毒如何引發(fā)此類病癥。新冠病毒可能會(huì)削弱甚至穿過(guò)保護(hù)大腦不被毒素和病原體侵襲的血腦屏障，由于類器官缺乏該屏障，哈通和他的團(tuán)隊(duì)無(wú)法測(cè)試病毒的滲透能力。
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但如果病毒真的會(huì)影響大腦，可能會(huì)藥物的開發(fā)產(chǎn)生很大影響。哈通表示，為了有效治療出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的新冠患者，我們需要一種可以穿過(guò)血腦屏障的藥物，并非所有藥物都能做到這點(diǎn)。
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約翰·霍普金斯大學(xué)的研究則引發(fā)了對(duì)孕婦的關(guān)注。和真正的人腦一樣，微型大腦包含相同的受體，稱為ACE2，該受體可使病毒進(jìn)入肺細(xì)胞。哈通表示，雖然尚無(wú)證據(jù)表明該病毒會(huì)引起流產(chǎn)、先天畸形或發(fā)育障礙，但仍不能排除這種可能性。
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為了培育迷你人腦，哈通和他的團(tuán)隊(duì)先從一個(gè)健康成年人身上提取皮膚細(xì)胞，然后對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行基因重組，使其達(dá)到胚胎樣狀態(tài)。
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在初期階段，干細(xì)胞有可能變成體內(nèi)其他任何類型的細(xì)胞，為了誘使它們變成腦細(xì)胞，科學(xué)家為其提供了一種特殊的混合了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和生長(zhǎng)因子的飼料。大約八周后，這些細(xì)胞長(zhǎng)成一團(tuán)團(tuán)類人腦組織。哈通實(shí)驗(yàn)室的迷你大腦直徑約為350微米，比別針頭還小。
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實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的被新冠病毒（紅色）感染的類腦細(xì)胞（藍(lán)色） | 圖源：動(dòng)物替代試驗(yàn)中心
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在荷蘭的胡布勒支發(fā)育生物學(xué)與干細(xì)胞研究所，研究人員用另一種方法培育了類器官。
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他們從想要復(fù)制并分離出成體干細(xì)胞的人體器官中提取少量組織樣本，成體干細(xì)胞在成體組織中數(shù)量很少，可以分裂和補(bǔ)充受損或死亡的細(xì)胞。之后這些干細(xì)胞發(fā)育為微小塊狀物，形成組織。它需要的時(shí)間比類腦器官短，可以在一兩周內(nèi)準(zhǔn)備就緒。（由于很難獲得真正的人類大腦組織，無(wú)法通過(guò)這種方式獲得微型人腦。）
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胡布勒支研究所的研究人員用這種方法培養(yǎng)了迷你腸道，以觀察新冠病毒是否會(huì)直接感染腸道中的細(xì)胞并在其中復(fù)制。
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引領(lǐng)類器官研究的胡布勒支研究所首席研究員兼醫(yī)學(xué)博士漢斯·克萊維爾斯說(shuō)道：“大量臨床數(shù)據(jù)表明，患者在醫(yī)院就診時(shí)會(huì)先出現(xiàn)腹部問(wèn)題，比如腹瀉或胃痛，而不是呼吸系統(tǒng)疾病。”而且事實(shí)上，腸道內(nèi)部的細(xì)胞已被ACE2受體所覆蓋。
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不出所料，克萊維爾斯和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該病毒很容易感染迷你腸并在其中快速?gòu)?fù)制。此發(fā)現(xiàn)于5月1日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，解釋了為什么三分之一的新冠患者會(huì)出現(xiàn)諸如惡心和腹瀉的胃腸道癥狀，以及為什么糞便樣本中有時(shí)會(huì)檢測(cè)到該病毒。
類腸器官，右邊一個(gè)感染了新冠病毒 | 圖源：胡布勒支研究所
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微型器官毫無(wú)疑問(wèn)提高了尋找新冠有效藥物的效率。干細(xì)胞生物學(xué)家兼南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)助理教授陳雅雯博士正在她的實(shí)驗(yàn)室里使用類肺器官測(cè)試藥物。其中兩種是抗病毒藥，可以防止新冠病毒進(jìn)入肺部細(xì)胞。第三種可以避免部分新冠患者出現(xiàn)的嚴(yán)重免疫反應(yīng)，即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。
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陳雅雯表示，類器官的優(yōu)勢(shì)在于它們是三維的，而不像人類細(xì)胞系，在有蓋培養(yǎng)皿中用于研究病毒時(shí)以二維呈現(xiàn)。她喜歡使用類器官的另一個(gè)原因是它們比動(dòng)物實(shí)驗(yàn)更簡(jiǎn)單：“這可以避免動(dòng)物身上復(fù)雜環(huán)境的干擾，專注于研究你想得到的影響。”
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陳雅雯博士在實(shí)驗(yàn)室中培育類肺器官的方法與微型大腦相同。當(dāng)它們?cè)谂囵B(yǎng)皿中生長(zhǎng)時(shí)，會(huì)形成與真肺相似的微型氣管分支結(jié)構(gòu)。等它們有鉛筆頭上的橡皮擦那么大時(shí)，她就開始對(duì)它們進(jìn)行藥物測(cè)試。
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盡管類器官比細(xì)胞系和小鼠具有優(yōu)勢(shì)，但仍然有局限。類器官僅由某種特定組織構(gòu)成，沒(méi)有真實(shí)器官所具有的諸如血管，免疫細(xì)胞或結(jié)締組織之類的結(jié)構(gòu)。
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在哈佛大學(xué)威斯生物啟發(fā)工程研究所，科學(xué)家對(duì)微型器官的研究正進(jìn)入下一階段。他們開始研究清晰靈活的“器官芯片”，以更加接近真實(shí)人類肺部的功能。這種芯片大約有一個(gè)電腦記憶棒大，其微小的中空管道包含多種組織，可模擬血液流動(dòng)以及肺部換氣。
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圖源：unsplash
今年6月，威斯研究所與美國(guó)國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局簽署了一項(xiàng)價(jià)值1千6百萬(wàn)美元的協(xié)議，鑒定未來(lái)一年內(nèi)投放市場(chǎng)的藥物是否可用于預(yù)防或治療新冠。作為這項(xiàng)協(xié)議的一部分，維斯研究所的研究人員正在測(cè)試對(duì)試驗(yàn)肺和腸芯片有療效的前景藥物。
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威斯研究所創(chuàng)始主任兼醫(yī)學(xué)博士唐納德·因格貝爾表示，許多藥物都對(duì)細(xì)胞系有效，但在最終的人體臨床試驗(yàn)中并未起效。任何研究都是漫長(zhǎng)而昂貴的。因格貝爾還表示：“這讓我們意識(shí)到，器官芯片大體上可以用作一個(gè)漏斗，縮小數(shù)量繁多的化合物的范圍。”這種觀點(diǎn)是利用器官芯片來(lái)更好地預(yù)測(cè)哪些藥物可能對(duì)人體有效。
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威斯研究所沒(méi)有專門研究致命病原體的生物安全實(shí)驗(yàn)室，因此一開始它使用了一種類似新冠病毒的模擬病毒。
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因格貝爾和他的團(tuán)隊(duì)在仿人類呼吸道的芯片上測(cè)試了七種已經(jīng)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)的藥物。該芯片包含表示高水平ACE2受體的肺腺上皮細(xì)胞。這七種藥物在細(xì)胞系中都對(duì)擬新冠病毒有效，但當(dāng)所有藥物在類肺芯片上進(jìn)行測(cè)試時(shí)，只有抗瘧疾藥阿莫地喹和乳腺癌治療藥托瑞芬有效阻止了病毒進(jìn)入細(xì)胞。
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器官芯片 | 圖源：威斯研究所
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4月，因格貝爾和他的同事在線公布了研究發(fā)現(xiàn)，但該論文尚未經(jīng)過(guò)同行評(píng)審。如今，他們正與其他兩個(gè)研究小組合作，在高級(jí)別安全實(shí)驗(yàn)室研究真正的病毒，在那里用這些芯片測(cè)試各種藥物。
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除了應(yīng)對(duì)當(dāng)前疫情，微型器官還可用于提早發(fā)現(xiàn)人類可能面臨的下一次病毒肆虐。克萊維爾斯表示，一旦發(fā)現(xiàn)并分離出一種新的動(dòng)物病原體，科學(xué)家就可以嘗試?yán)眠@種病毒或細(xì)菌來(lái)感染各類迷你器官。這樣做可以讓研究人員了解哪些新興病原體可能對(duì)人類構(gòu)成威脅。
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克萊維爾斯說(shuō)，類器官也可以從動(dòng)物身上獲取，因此科學(xué)家可以嘗試用不同的病原體感染它們，以了解哪些動(dòng)物可以充當(dāng)宿主。今年5月，中國(guó)科學(xué)家在《自然》雜志上發(fā)表報(bào)告稱，類蝙蝠器官會(huì)感染新冠病毒，這證明了該病毒起源于蝙蝠的觀點(diǎn)。
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圖源：unsplash
克萊維爾斯表示：“事實(shí)上，你可以在病毒活躍之前檢測(cè)到它們，這樣你就可以在疫情爆發(fā)前準(zhǔn)備好治療方法和疫苗。”
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編譯組：郝巖君、王欣
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